VFEND (Таблете)

Активни састојак: voriconazole
Код АТХ: J02AC03
КФГ: Противогрибковый антибиотик
ИЦД-10 кодова (сведочење): (B) 37.1, B 23,4, (B) 37.7., (B) 37.8, B44, (B) 48.2, (B) 48.7, З29.8
Код КФУ: 08.01.01
Произвођач: HEINRICH MACK NACHF. ГмбХ & Ко. КГ (Немачка)

Дозни облик, састав и паковање

Таблете, премазан бели или скоро бели, круг, лентикуларан, sa graviranje “Пфизер” са једне стране и “VOR50” – na drugoj.

Ексципијенси: лактоза монохидрат, pregelatinized skrob, natrijum croscarmellose, Povidon, магнезијум-стеарат.

Састав омотача: опадрай белый OY-LS-28914 (хипромелозе, Титанијум диоксид, лактоза монохидрат, glicerin triacetate).

2 Комади. – пликови (1) – поседује картон.
7 Комади. – пликови (1) – поседује картон.
7 Комади. – пликови (2) – поседује картон.
7 Комади. – пликови (4) – поседује картон.
7 Комади. – пликови (8) – поседује картон.
10 Комади. – пликови (1) – поседује картон.
10 Комади. – пликови (3) – поседује картон.
10 Комади. – пликови (5) – поседује картон.
10 Комади. – пликови (10) – поседује картон.

Таблете, премазан бели или скоро бели, duguljast, лентикуларан, sa graviranje “Пфизер” са једне стране и “VOR200” – na drugoj.

Ексципијенси: лактоза монохидрат, pregelatinized skrob, natrijum croscarmellose, Povidon, магнезијум-стеарат.

Састав омотача: опадрай белый OY-LS-28914 (хипромелозе, Титанијум диоксид, лактоза монохидрат, glicerin triacetate).

2 Комади. – пликови (1) – поседује картон.
7 Комади. – пликови (1) – поседује картон.
7 Комади. – пликови (2) – поседује картон.
7 Комади. – пликови (4) – поседује картон.
7 Комади. – пликови (8) – поседује картон.
10 Комади. – пликови (1) – поседује картон.
10 Комади. – пликови (3) – поседује картон.
10 Комади. – пликови (5) – поседује картон.
10 Комади. – пликови (10) – поседује картон.

Фармаколошко дејство

Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, aktivni protiv Цандида спп. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergilus niger, Aspergillus nidulans), Цандида спп. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Цандида глабрата, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternariu spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Хистопласма цапсулатум. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 у 2 уг / мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Апсорпција и дистрибуција

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 пута / дан до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 пута. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 не. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (не в ударных) дозах, то происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; Ц_{максимум} u plazma, ostvaruje se kroz 1-2 х након ординирања. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_{максимум} и AUC снижаются на 34% и 24% односно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Расчетный V_Д вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л / кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Povezivanje proteina krvne plazme je 58%.

Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизам и излучивање

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов CYP2C19, ЦИП2Ц9, ЦИП3А4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% пациентов европеоидной и негроидной расы. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 пута већа, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 пута већа, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% и 80% дозы препарата с радиоактивной меткой соответственно. Veliki deo u (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.

Т._1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

Пол и возраст. При повторном приеме препарата внутрь C_{максимум} и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 године). Значимых различий C_{максимум} и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 године) не.

Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

При повторном приеме препарата внутрь C_{максимум} и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 године) од 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 године). Значимых различий C_{максимум} и AUC у здоровых пожилых женщин (≥ 65 године) и здоровых молодых женщин (18-45 године) не.

Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

Srednji C_SS-A препарата в плазме крови у детей, примање лека у дози 4 mg/kg svaka 12 не, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 mg/kg svaka 12 не. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 у 12 godinama je 4 mg/kg svaka 12 не.

Kršenje funkcije bubrega. При однократном приеме препарата внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (КЗ 41-60 мл / мин) до тяжелых (КЗ мање од 20 мл / мин) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.

Дисфункција јетре. После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) од 233% iznad, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При повторном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (u klasi na skali od dete-Pju), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 пута / дан, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 пута / дан. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (klasa na skali dete-Pju) не.

Индикације

-invazivno Aspergilozu;

— тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);

— кандидоз пищевода;

— тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

— тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;

— профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

Режим дозирања

Droga je uzet oralno 1 h ili kroz 1 nekoliko sati nakon jela.

Одрасли Вифенд^® назначают внутрь в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.

Избор дозе

При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена до 300 мг сваких 12 не, а у пациентов с массой тела до 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг сваких 12 не.

При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают по 50 мг до достижения дозы 200 мг сваких 12 ч внутрь (или 100 мг сваких 12 ч для пациентов с массой тела менее 40 КГ).

При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 у 400 мг сваких 12 не (са 100 mg da 200 мг сваких 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 КГ).

При одновременном применении с рифабутином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 у 350 мг сваких 12 не (са 100 mg da 200 мг сваких 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 КГ).

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Коррекции режима дозирования kod starijih pacijenata Nije neophodno.

Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вифенда^® для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл / мин, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл / мин.

Са остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (Голд, ИС) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Пациентам с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуют назначать Вифенд^® в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 пута.

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вифенд^® можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата.

Опыт применения препарата Вифенд^® у деца ograničen, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования. Схемы применения препарата у деце узраста 2 у 12 године, использованные в фармакокинетических исследованиях, predstavljene u tabeli.

Если возможен прием препарата внутрь, то дозу округляют до ближайшей кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Переносимость более высоких доз у детей не изучена.

Да деце узраста 12 godine da 16 године режим дозирования препарата такой же, како за одрасле.

Нуспојаве

Наиболее распространенные побочные реакции: Vizualne smetnje, грозница, осип, повраћање, мучнина, дијареја, главобоља, периферни едеми, бол у трбуху. Побочные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата и, вероватно, связанные с проводимой терапией.

Критерии оценки частоты побочных реакций: врло често – ≥ 10%; често – од ≥1% до <10%; редко – от ≥0.1% до <1%; очень редко – от 0.01% у <0.1%.

Из тела у целини: очень часто – лихорадка, периферни едеми; часто – ознобы, umor, стетхалгиа, реакции и воспаление в месте инъекции, grippopodobnyy sindrom.

Кардио-васкуларни систем: часто – снижение АД, Trombozu, упала вена; редко – предсердные аритмии, брадикардија, тахикардија, jeludockove aritmija, elongation QT intervala, Fibrilacije; очень редко – желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), полная AV-блокада, blokada noge zrak Guisa, узловые аритмии.

Из дигестивног система: очень часто – тошнота, повраћање, дијареја, бол у трбуху; часто – повышение активности АЛТ, ИС, Алкална фосфатаза, ЛДО, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, жутица, хеилитис, gastroenteritis, Cholestasis; редко – холецистит, cholelithiasis, затвор, duodenitis, диспепсија, proširene jetre, запаљење десни, Glossitis, хепатитис, Otkazivanje jetre, панкреатитис, oticanje jezika, упала трбушне марамице; очень редко – псевдомембранозный колит, jetre koma. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме крови или дозами препарата и в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (без изменения дозы или после ее коррекции) или при ее отмене. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, hepatitisa, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).

Iz endokrini sistem: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, хипотироидизам.

Алергијске реакције: ретко – аллергические и анафилактоидные реакции, токсична епидермална некролиза, Стевенс-Јохнсонов синдром, копривњача; очень редко – ангионевротический отек, Diskolike Lupus Erythematosus, еритема мултиформе.

Фром тхе хематопоетског система: часто – тромбоцитопения, анемија (укљ. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, aplastic), леукопениа, панцитопенија; редко – лимфаденопатия, агранулоцитоза, еозинофилииа, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, ugnjetavanje kostnomozgovy krvi; очень редко – лимфангит.

Од метаболизма: часто – гипокалиемия, хипогликемија; редко – гипохолестеринемия.

На делу мишићно-коштаног система: често – бол у леђима; редко – артрит.

Са централног и периферног нервног система: очень часто – головная боль; часто – головокружение, халуцинације, sputannosti svesti, депресија, алармни, potres, ajitation, Seжate; redak ataksiju, otok mozga, интрацраниал хипертензија, гипестезииа, niљtagmus, несвестица; очень редко – синдром Гийенна-Барре, окуломоторныи криза, ekstrapiramidnyi sindrom, Nesanica, encefalopatija, сонливость во время инфузии.

Респираторни систем: часто – респираторный дистресс-синдром, plućni edem, sinusitis.

Дерматолошки реакције: очень часто – сыпь; часто – зуд, makulo-papular osip, фотосензитизације, alopecija, ексфолиативни дерматитис, отицање лица, Purpura; редко – экзема, псоријаза. Дерматологические реакции в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Однако при появлении сыпи пациента следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений препарат следует отменить. Фоточувствительность развивается при длительном применении препарата.

Iz senzornih organa: често – Vizualne smetnje (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового восприятия, fotofobia); редко – блефарит, optičke neurozu, отек соска зрительного нерва, склеритис, нарушение вкусового восприятия, zbog diplopije; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, mrena roћnjaиe, atrofija optičkog nerva, хипоакузија, zvoni u uši. Зрительные нарушения отмечаются часто (приближно 30% Magla, изменения цветового зрения, fotofobia), в большинстве случаев носят преходящий и полностью обратимый характер, исчезают спонтанно в течение 60 м, легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. При повторном применении отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительного (више 29 дани) применения препарата на зрительную функцию не установлен.

Фром тхе уринарног система: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, akutnog otkazivanja bubrega, гематурииа; редко – повышение остаточного азота мочевины, albuminuria, Jade; очень редко – некроз почечных канальцев.

Контраиндикације

— одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, astemizola, cisapride, пимозида и хинидина;

— одновременный прием сиролимуса;

— одновременный прием с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами;

— одновременный прием с ритонавиром;

— одновременный прием с эфавирензом;

— одновременный прием с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином);

- Преосетљивост на лек.

Ц опрез назначают препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов. Безопасность и эффективность у детей младше 2 godine nisu instalirane.

Трудноћа и дојење

Адекватной информации о безопасности применения препарата при беременности нет. Вифенд^® не следует применять при беременности, Osim, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

АТ eksperimentalne studije životinje našao, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Препарат не следует назначать в период лактации (дојење), Osim, когда ожидаемая польза превосходит риск.

Žene u reproduktivnom dobu должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Вифендом^®.

Упозорења

Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, nije instaliran.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, kardiomiopatija, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует назначать с осторожностью.

Hepatotoxicity

Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом следует регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина). При появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные реакции со стороны почек

У тяжелых больных, получавших вориконазол и другие нефротоксические препараты и имевших сопутствующие заболевания, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. В период применения препарата следует контролировать показатели функции почек (укљ. nivo kreatinin u serumu).

Дерматолошки реакције

При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить. Пацијенти, применяющие Вифенд^®, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

Фенитоин

При необходимости совместного применения Вифенда^® и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Rifabutin

При необходимости совместного применения Вифенда^® и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

Употреба у педијатрији

Безопасность и эффективность применения Вифенда^® у млађа деца 2 године nije instaliran.

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

Поскольку препарат может вызвать преходящие нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, као такав, на пример, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения Вифенда^® пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.

Предозирати

Лечење: антидот не известен, Kada simptomaticescuu terapija, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл / мин. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

Друг Интерацтионс

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, ЦИП2Ц9 и ЦИП3А4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

комбинације, при которых наблюдается значительное понижение концентрации вориконазола в плазме крови

Када се примењује истовремено са рифампицин (индуктор CYP450) доза 600 mg/dan (C)_{максимум} и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% односно (такая комбинация противопоказана).

Ritonavir (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) доза 400 мг сваких 12 ч снижал C_{максимум} в равновесном состоянии и AUC вориконазола, узимају усмено, u proseku 66% и 82% односно. Влияние ритонавира в более низких дозах на концентрацию вориконазола пока не известен. Основана, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на C_{максимум} в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 мг сваких 12 ч противопоказано).

При совместном применении с мощными индукторами CYP450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение C_{максимум} вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось (takve kombinacije su kontraindikovana.).

комбинације, при которых не требуется коррекции дозы вориконазола

При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор CYP450) доза 400 мг 2 puta / dana (C)_{максимум} и AUC вориконазола повышаются на 18% и 23% односно.

Ранитидин в дозе 150 мг 2 раза/сут при совместном применении не оказывает существенного влияния на C_{максимум} и AUC вориконазола.

Еритромицин (CYP3A4 inhibitorom) u aplikaciji za one doze elastičnosti 1 господин 2 раза/сут и азитромицин в дозе 500 мг 1 раз/сут не оказывают существенного влияния на C_{максимум} и AUC вориконазола.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, ЦИП2Ц9, ЦИП3А4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

Комбинации противопоказаны

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.

При совместном применении вориконазол повышает C_{максимум} i AUC sirolimusa (2 mg jednom) од 556% и 1014% односно.

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (ergotamine i digidroergotamina) в плазме и развитие эрготизма.

комбинације, при применении которых требуется постоянный клинический контроль и коррекция доз препаратов

При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает C_{максимум} и AUC циклоспорина, најмање, од 13% и 70% односно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При назначении вориконазола больным, prijem ciklosporina, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При совместном применении вориконазол повышает C_{максимум} i AUC Tacrolimus (применяемого в дозе 0.1 mg/kg jednom) од 117% и 221% односно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Одновременное применение вориконазола (доза 300 мг 2 пута / дан) i Vorfarin (30 мг 1 време / дан) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, ЦИП3А4) и увеличение протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) – толбутамида, глипизида и глибурида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение концентрации статинов в плазме крови иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (Midazolam, triazolama, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) – винкристина, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

комбинације, при применении которых не требуется коррекция доз препаратов

Вориконазол повышает C_{максимум} и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 mg jednom, од 11% и 34% односно.

При одновременном применении вориконазол не оказывает существенного влияния на C_{максимум} и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0.25 мг 1 време / дан.

При совместном применении вориконазол не оказывает влияния на C_{максимум} и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 господин.

Двустороннее взаимодействие

При одновременном применении с Вифендом^® ефавиренц (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает C_{максимум} и AUC вориконазола в среднем на 61% и 77% односно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, онда 200 мг внутрь каждые 12 h tokom 8 дани) повышает равновесную C_{максимум} и AUC эфавиренза в среднем на 38% и 44% односно (данная комбинация противопоказана).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 мг 1 време / дан, smanjuje C_{максимум} и AUC вориконазола на 49% и 69% односно; а вориконазол (400 мг 2 пута / дан) povećava C_{максимум} и AUC фенитоина на 67% и 81% односно (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови).

При совместном применении рифабутин (индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут снижает C_{максимум} и AUC вориконазола (200 мг 1 време / дан) од 69% и 78% односно. При совместном применении с рифабутином C_{максимум} и AUC вориконазола (350 мг 2 пута / дан) составляет соответственно 96% и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2 пута / дан). При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза/сут С_{максимум} и AUC соответственно на 104% и 87% iznad, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 пута / дан. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза/сут повышает C_{максимум} i AUC rifabutin u 195% и 331% односно. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (на пример, Sajtu).

При совместном применении в дозе 40 мг 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) povećava C_{максимум} и AUC вориконазола на 15% и 41% односно, а вориконазол повышает C_{максимум} и AUC омепразола на 116% и 280% односно (дакле, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-До⁺-ATPase, которые являются субстратами CYP2C19.

Indinavir (ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 800 мг 3 раза/сут не оказывает существенного влияния на величину C_{максимум} и AUC вориконазола, а вориконазол не влияет на C_{максимум} и AUC индинавира.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, тк. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, nelfinavir) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

При совместном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) To bi trebalo da podnosimo na umu, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя данный эффект не изучен. Вориконазол, заузврат, может подавлять метаболизм ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Droge trebalo bi držati podalje od dece, na temperaturi od ne više od 30 ° c. Rok trajanja – 3 година.