Tacrolimus (ATC Šifra D11AX14)

Код АТХ:
D11AX14

Фармаколошко дејство

Такролимус се везује за протеин цитоса (ФКБП12), odgovoran za akumuliranje intracellular droge. FKVR12 kompleks-Tacrolimus posebno i konkurentne Интеракција са каллативнијом инхибира је, што доводи до калцијума који зависи од инхибиције Т-ћелија сигналних нумера транс производње и спречавају транскрипцију дискретне групе гена лимфокина. Сузбијају формирање цитотоксичних лимфоцита, да, битно, одговорни су за одбацивање графта, Смањује активирање Т ћелија, Пролиферација Б-ћелија зависи од Т-Хелпер-а, као и формирање лимфокина (као што су интерлеукинс-2, и 3 и гама интерферон), izraz za interleukin-2 receptora.

Фармакокинетика

Апсорбује се углавном од горњег гастроинтестиналног тракта. Једење са умереним садржајем масти смањује брзину и степен апсорпције, Смањује АУЦ 27% и Цмак на 50%, Повећава ТСМАКС на 173%. Ослобађање жучи не утиче на апсорпцију. ТЦМАКС - 1-3. Код неких пацијената лек се непрекидно апсорбује током дужег периода, Досезање рођака чак и апсорпционог профила. ТЦСС - 3 дан након оралне употребе 0,3 МГ / кг / дан пацијенти са трансплантацијом јетре. Постоји изражена корелација између АУЦ-а и ЦМИН-а у крви приликом достизања ЦСС-а. Дистрибуција након ив администрација лека је двије -фазна. У великој мери повезан са црвеним крвним ћелијама. Однос расподеле у чврстом крвљу концентрација у плазми - 20:1. Комуникација са протеинима - 98,8% (углавном са албумином у серуму и алфа1 кисели гликопротеин). Широко дистрибуирано у телу. Запремина дистрибуције плазме - 1300 Ја, у целој крви - 47,6 Ја. Укупни клиренс (Према интегралној концентрацији крви) - у просеку 2,25 /; Код одраслих пацијената са трансплантацијом јетре и бубрега - 4,1 l/h i 6,7 l/h odnosno. Код деце са трансплантацијом јетре, уобичајено одобрење у 2 пута већа, него код одраслих пацијената са трансплантацијом јетре. У великој мери метаболизиран у јетри учешћем ЦИП3А4 са формацијом 8 metabolite, од којих један има значајне имуносупресивне активности. Т1 / 2 од чврсте крви - 43 не; Код одраслих пацијената и деца са трансплантацијом јетре - 11,7 h i 12,4 h odnosno, Код одраслих пацијената са трансплантацијом бубрега - 15,6 не. После ИВ и усмене примене, углавном се повлачи из измета, 2% Vratite se sa urina. Manje 1% излучује непромењен.

Индикације

Превенција и лечење реакције одбацивања јетре алтрансплант, Бубрези и срца, укљ. Отпоран на стандардне начине имуносупресивне терапије.

Контраиндикације

Преосетљивост (укљ. до макролида и полиоксиетилизованог хидрогенисаног рициновог уља (НСО-60)).

Режим дозирања

Унутра и у / ц. Doza izabrao pojedinačno, У зависности од резултата праћења концентрације лека у крви.

Инвардс: dnevna doza je podeljen na 2 улаз (Dobro jutro i veče). Капсуле треба да се узимати одмах након што их извлачи из белинг пакета, на празан стомак или за 1 х до 2-3 сата након јела, celog progutala, Stisnuo je tečnost (Пожељно са водом) Или ако је потребно, садржај капсула може се растворити у води и унети кроз насогастричну сонду.

Не препоручује се увести млаз! Треба користити само прозирна и безбојна решења. U/u kap po kap (5 Мг / мл је разблажен 5% Декстросе раствор или 0,9% НаЦл решење). Концентрација инфузијских раствора треба да варира у опсегу од 0,004-0,1 мг / мл. Укупни обим инфузије за 24 Чак - 20-500 мл.

Печена трансплантација

Примарна имуносупресија код одраслих: орално - 0.1-0.2 мг / кг / дан. Употреба лека треба да почне кроз 12 х након завршетка операције. Ако пацијентово стање не дозвољава дрогу изнутра, ИВ инфузија - 0,01-0,05 мг / кг / дан током 24 не. Примарна имуносупресија код деце: орално - 0,3 мг / кг / дан. Ако пацијентово стање не дозвољава дрогу изнутра, Ц / у инфузији - 0,05 мг / кг / дан за 24 не.

Подршка терапијом код одраслих и деце: Доза се обично смањује; У неким случајевима, Такролимус се може користити као основна монотерапија (Укидање повезаних имуносупресивних лекова). Побољшање стања пацијента након трансплантације може променити фармакокинетику ТАЦролимуса, Шта може захтевати корекцију дозе. Деци су обично потребне дозе 1,5 до 2 пута веће од доза за одрасле.

Лечење одбацивања код одраслих и деце: неопходно је користити веће дозе такролимуса у комбинацији са ГЦС и кратким курсевима моно/поликлоналних антитела. Ако се појаве знаци токсичности, можда ће бити потребно смањити дозу такролимуса.

Трансплантација бубрега

Примарна имуносупресија код одраслих: pacijenti, који не примају основну терапију (усмерена на стимулисање производње антитела) орално - 0,3 мг / кг / дан. Терапију лековима треба започети отприлике након 24 х након завршетка операције.

Пацијенти, примају основну оралну терапију - 0,2 мг / кг / дан. Ако пацијентово стање не дозвољава дрогу изнутра, ИВ кап по кап - 0,05-0,1 мг / кг / дан за 24 не.

Примарна имуносупресија код деце: пре операције - орално 0,15 мг / кг. После операције - ИВ кап по кап 0,075–0,1 мг/кг/дан за 24 х са преласком на оралну примену 0,3 мг / кг / дан.

Подршка терапијом код одраслих и деце: Доза се обично смањује; У неким случајевима, Такролимус се може користити као основна монотерапија (Укидање повезаних имуносупресивних лекова). Побољшање стања пацијента након трансплантације може променити фармакокинетику ТАЦролимуса, Шта може захтевати корекцију дозе. Doza izabrao pojedinačno, у складу са резултатима клиничке процене процеса одбацивања и подношљивости лека. Ако су клинички знаци одбацивања очигледни, потребно је размотрити промену режима имуносупресивне терапије.

Лечење одбацивања код одраслих и деце: неопходно је користити веће дозе такролимуса у комбинацији са ГЦС и кратким курсевима моно/поликлоналних антитела. Ако се појаве знаци токсичности, можда ће бити потребно смањити дозу такролимуса.

Реакција одбацивања трансплантата срца

Почетни третман за одбацивање: орално - 0,3 мг / кг / дан. Ако клиничко стање пацијента не дозвољава да узима лек орално, Ц / у инфузији - 0,05 мг / кг / дан за 24 не.

Пацијентима са тешким оштећењем јетре може бити потребно смањење дозе; са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом није потребно прилагођавање дозе, међутим, Због нефротоксичних ефеката такролимуса, препоручује се пажљиво праћење бубрежне функције (укљ. концентрација креатинина у серуму, ЦЦ и диуреза).

Прелазак са терапије циклоспорином: лечење треба започети након одређивања концентрације циклоспорина у крвној плазми и клиничког стања пацијента. Примену лека треба одложити у присуству повећане концентрације циклоспорина. У пракси, лечење почиње 12-24 сата након престанка узимања циклоспорина.. Терапија почиње са почетном оралном дозом, препоручује се за примарну имуносупресију у специфичном алографту (код одраслих и деце).

Нуспојаве

Врло често (више 1/10); често (више 1/100 мање 1/10); не често (више 1/1000 мање 1/100); ретко (више 1/10000 мање 1/1000); скоро никада (мање 1/10000, укљ. изоловани случајеви).

Od strane SSS: врло често - повећан крвни притисак, често - смањен крвни притисак, тахикардија, Аритмија, kršenje provodljivost, тромбоемболија, исхемија, ангина, васкуларне болести; не често - промене на ЕКГ-у, инфаркт, ЦХ, шок, Hipertrofija miokarda, srčani zastoj.

Из дигестивног система: врло често - дијареја, мучнина, повраћање; често - гастроинтестинална дисфункција (укљ. диспепсија), повећана активност ензима јетре, bol u trbuhu, затвор, промене телесне тежине, apetit, запаљења и чирева гастроинтестиналне слузокоже, жутица, дисфункција билијарног тракта и жучне кесе; ретко - асцитес, crevna opstrukcija, Hepatotoxicity, панкреатитис; ретко - отказивање јетре.

Od strane organa od Hematopoiesis: често - анемија, леукопениа, тромбоцитопенија, крварење, леукоцитозу, ljudski sluznice; не често - инхибиција хематопоезе, укљ. панцитопенија, tromboticheskaja mikroangiopatia.

Од уринарне функције: врло често - дисфункција бубрега (укљ. gipercreatininemia); често - оштећење бубрежног ткива, ренал фаилуре; не често - протеинурија.

Од метаболизма: врло често - хипергликемија, хиперкалемиа, гипиергликиемииа; често - хипомагнезијемија, Hyperlipidemia, hypophosphatemia, хипокалемија, hyperuricemia, хипокалцемијом, Ацидоза, гипонатриемииа, хиповолемија, дегидрататсииа; не често - хипопротеинурија, giperfosfatemia, повећање амилазе, хипогликемија.

Uredu.nema: често - конвулзије; ретко - мијастенија, артритис.

Са нервног система и чулних органа: врло често - тремор, главобоља, Nesanica; често - дисестезија (укљ. парестезија), оштећење вида, sputannosti svesti, депресија, вртоглавица, побуде, neuropatiju, конвулзије, атаксија, psihoza, анксиозност, nervoza, smetnje spavanja, kršenje svesti, emocionalna lability, халуцинације, oštećenje sluha, kršenje razmišljanja, encefalopatija; не често - повећан интракранијални притисак, bolesti oka, amnezija, Катаракта, poremećaji govora, парализа, кома, gluvoжa; врло ретко - слепило.

Респираторни систем: често - проблеми са дисањем (укљ. даха), pleuralni izliv; не често - плућна ателектаза, bronhospazma.

Sa kožom: често - свраб, alopecija, осип, Свеатинг, Akne, Fotosenzitivna; не често - хирзутизам; ретко - Лајелов синдром; врло ретко - Стевенс-Јохнсонов синдром.

Друго: врло често - локализовани бол (укљ. artralgia); често грозница, периферни едем, umor, kršenje mokrenje; не често - отицање гениталија и вагинитис код жена.

Neoplazmi: развој бенигних и малигних тумора, укљ. повезан са Епстеин-Барр вирусом, лимфопролиферативне болести и рак коже.

Алергијске и анафилактичке реакције

Развој вирусних, bakterioloљkog, гљивичне и протозојске болести; погоршање раније дијагностикованих заразних болести.

У ретким случајевима примећен је развој вентрикуларне хипертрофије или хипертрофије интервентрикуларног септума срца., регистровани, како кардиомиопатије, битно, деца. Фактори ризика укључују већ постојеће болести срца, употреба ГЦС, артеријске хипертензије, оштећена функција бубрега или јетре, инфекција, voda opijenosti, оток.

У случају случајне интравенске или периваскуларне ињекције, може доћи до иритације на месту ињекције..

Када се узима орално, учесталост нежељених ефеката је мања, него код интравенске примене.

Предозирати. Симптоми: potres, главобоља, мучнина, повраћање, инфекција, копривњача, letargija, повећана концентрација азота уреје у крви и хиперкреатининемија, pojačana aktivnost ALT.

Лечење: Симптоматично; након оралне примене - испирање желуца и / или унос адсорбената (aktivni ugalj). Ne postoji određeni protivotrov. Због велике молекуларне тежине, слаба растворљивост у води и високо везивање за црвена крвна зрнца и протеине крвне плазме, очекивано, да дијализа није ефикасна. Код неких пацијената (са веома високом концентрацијом лека у крвној плазми) хемофилтрација и дијафилтрација су биле ефикасне, смањење концентрације токсичних лекова. Клиничко искуство у лечењу предозирања је ограничено.

Упозорења

Препоруке за постизање потребне концентрације лека у пуној крви: у раном постоперативном периоду треба пратити Цмин такролимуса у пуној крви. За оралну примену, узорци крви се морају узети путем 12 сати након узимања такролимуса, непосредно пре следеће дозе. Учесталост праћења Цмин зависи од клиничке потребе. Пошто такролимус има низак клиренс, прилагођавање режима дозирања може потрајати неколико дана раније, када промене концентрације лека у крви постану очигледне. Цмин треба контролисати 2 једном недељно током раног посттрансплантационог периода, а затим периодично током терапије одржавања. Такође је неопходно пратити Цмин након промене дозе, имуносупресивни режим или након комбиноване употребе са лековима, што може утицати на концентрацију такролимуса у пуној крви. Резултати анализе клиничких студија сугеришу, да се успешно лечење постиже нижим Цмин 20 нг / мл.

У клиничкој пракси, током раног посттрансплантационог периода, Цмин у пуној крви је био 5–20 нг/мл код пацијената са трансплантацијом јетре и 10–20 нг/мл код пацијената са трансплантацијом бубрега.. Отуда, током терапије одржавања, концентрација лека у крви треба да буде 5-15 нг/мл код пацијената са трансплантацијом јетре и бубрега.

Развој Епстеин-Барр вируса повезан (ЕБВ) лимфопролиферативне болести, што може бити узроковано прекомерном имуносупресијом пре почетка овог лека. Приликом преласка на терапију такролимусом, истовремена антилимфоцитна терапија је контраиндикована.. Код ЕБВ негативне деце до 2 године, постојао је повећан ризик од развоја лимфопролиферативних болести (Пре почетка лечења неопходно је серолошко одређивање ЕБВ).

Продире у плаценту и излучује се у мајчино млеко. Безбедност употребе код трудница није утврђена, стога се лек не сме преписивати током трудноће, осим, Kada je bila namenjena prednosti sa majkom nadjaиava potencijalni rizik za fetus. Током лечења препоручује се престанак дојења.

У почетном посттрансплантационом периоду неопходно је контролисати крвни притисак, ЕКГ, неуролошки и офталмолошки статус, концентрација глукозе у крви наташте, протеини у крвној плазми, elektroliti (посебно К+), функција јетре и бубрега, Комплетна крвна слика, индикатори згрушавања крви.

Због потенцијалног ризика од развоја малигних обољења коже, током лечења треба ограничити излагање сунчевој светлости и УВ зрачењу., заштита коже одећом и коришћење крема са високим заштитним фактором.

Концентрат за припрему раствора за интравенску примену садржи полиоксиетилен хидрогенизовано рицинусово уље, који, може изазвати анафилактичке реакције. Ризик од анафилактичке реакције може се смањити применом реконституисаног концентрата малом брзином или претходном применом антихистаминика.

Неискоришћени ИВ концентрат у отвореној ампули или неискоришћени реконституисани раствор морају се одмах бацити да би се избегла бактеријска контаминација..

Tacrolimus nije kompatibilna sa PVC (апсорбује ПВЦ пластика) — цеви, шприцеви, назогастричне сонде итд.. уређаји, користи се за припрему и примену инфузионог концентрата или садржаја капсуле, сонда не сме да садржи поливинилхлорид.

Током лечења препоручује се да се уздржите од ангажовања у потенцијално опасним активностима., захтевају високу концентрацију и брзину психомоторне реакције (укљ. вожња).

Друг Интерацтионс

Истовремена употреба супстанци, инхибирање или индуковање ЦИП3А4, може утицати на метаболизам такролимуса, и сходно томе смањују или повећавају концентрацију такролимуса у крвној плазми.

Може утицати на метаболизам лека, метаболише ЦИП3А4 (укљ. Kortizon, testosteron).

Због високог степена везивања такролимуса за протеине, могућа је интеракција са другим лековима.. Лекови са високим афинитетом за протеине у крви (укљ. НСАИЛ, орални антикоагуланси и орални хипогликемијски агенси).

Истовремена употреба неуро- и нефротоксични лекови (укљ. aminoglikozida, gyrase inhibitore, Vankomicin, co-trimoxazole, НСАИЛ, Svi se kaju, ацикловир) повећава ризик од развоја неуро- i Nephrotoxicity.

Ризик од развоја хиперкалемије се повећава када се користи истовремено са К+ лековима и диуретицима који штеде калијум (укљ. amiloride, triamteren, mog pristupa).

Примену живих атенуираних вакцина треба избегавати током терапије такролимусом. (ефикасност вакцине може бити смањена).

Повећава концентрацију такролимуса у плазми (њихова доза ће можда морати да се прилагоди): кетоконазол, флуконазол, itraconazole, клотримазол, voriconazole, Nemamo ga viљe, nikardeepin, erythromycin, clarithromycin, josamycin, Inhibatore proteaze HIV-a, danazol, ethinyl estradiol, omeprazole, BDCP (укљ. diltiazem), nefazodone, сок од грејпфрута.

Смањите концентрацију такролимуса у плазми (њихова доза ће можда морати да се прилагоди): Рифампицин, Пхенитоин, фенобарбитал, кантарион.

Такролимус повећава концентрацију фенитоина у плазми.

Метилпреднизолон може повећати или смањити концентрацију такролимуса.

Амфотерицин B, ибупрофен повећава ризик од нефротоксичности такролимуса.

Повећава Т1/2 циклоспорина, ово може повећати токсични ефекат. Не препоручује се истовремена примена циклоспорина и такролимуса код пацијената, претходно лечени циклоспорином. Препоручује се опрез при преласку пацијената са терапије циклоспорином на терапију такролимусом. (концентрације циклоспорина треба пратити).

Инхибира метаболизам такролимуса: bromocriptine, Kortizon, дапсон, ergotamine, gestodene, lidokain, mefenitoin, miconazole, Midazolam, nilvadipin, поретидроне, quinidine, tamoxifen, oleandomycin, Verapamil.

Индукујте метаболизам такролимуса: карбамазепин, metamizole, Изониазид.

Може утицати на метаболизам оралних контрацептива (неопходно је користити алтернативне методе контрацепције).

Избегавајте истовремену употребу реконституисаног концентрата за инфузију са другим. HP, промена пХ раствора (укљ. ацикловир и ганцикловир), тк. Такролимус није стабилан у алкалној средини.