Tacrolimus (ATC Šifra D11AX14)

Код АТХ:
D11AX14

Фармаколошко дејство

Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), odgovoran za akumuliranje intracellular droge. FKVR12 kompleks-Tacrolimus posebno i konkurentne взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, да, битно, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, и 3 и гамма-интерферон), izraz za interleukin-2 receptora.

Фармакокинетика

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. Выделение желчи не влияет на абсорбцию. TCmax — 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. TCss — 3 дня после перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss. Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. Связь с белками — 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Широко распределяется в организме. Объем распределения в плазме — 1300 Ја, в цельной крови — 47,6 Ја. Укупни клиренс (по концентрациям в цельной крови) — в среднем 2,25 /; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки — 4,1 l/h i 6,7 l/h odnosno. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 пута већа, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 metabolite, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 не; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 h i 12,4 h odnosno, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 не. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% Vratite se sa urina. Manje 1% излучује непромењен.

Индикације

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, укљ. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Контраиндикације

Преосетљивост (укљ. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)).

Режим дозирања

Внутрь и в/в. Doza izabrao pojedinačno, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

Инвардс: dnevna doza je podeljen na 2 улаз (Dobro jutro i veče). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, натощак или за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи, celog progutala, Stisnuo je tečnost (предпочтительно водой) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Не рекомендуется вводить струйно! Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. U/u kap po kap (5 мг/мл разводят 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором NaCl). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч — 20–500 мл.

Печена трансплантација

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 не. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 мг / кг / дан. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 мг / кг / дан за 24 не.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Трансплантација бубрега

Первичная иммуносупрессия у взрослых: pacijenti, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 мг / кг / дан. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ч после завершения операции.

Пацијенти, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 мг / кг / дан. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в капельно — 0,05–0,1 мг/кг/сут в течение 24 не.

Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции — внутрь по 0,15 мг / кг. После операции — в/в капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ч с переходом на пероральный прием 0,3 мг / кг / дан.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Doza izabrao pojedinačno, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 мг / кг / дан. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 мг / кг / дан за 24 не.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, међутим, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (укљ. концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (у взрослых и детей).

Нуспојаве

Врло често (више 1/10); често (више 1/100 мање 1/10); не часто (више 1/1000 мање 1/100); ретко (више 1/10000 мање 1/1000); скоро никада (мање 1/10000, укљ. изоловани случајеви).

Od strane SSS: очень часто — повышение АД, часто — снижение АД, тахикардија, Аритмија, kršenje provodljivost, тромбоемболија, исхемија, ангина, заболевания сосудов; не часто — изменения на ЭКГ, инфаркт, СН, шок, Hipertrofija miokarda, srčani zastoj.

Из дигестивног система: очень часто — диарея, мучнина, повраћање; часто — нарушение функции ЖКТ (укљ. диспепсија), повышение активности «печеночных» ферментов, bol u trbuhu, затвор, изменения массы тела, apetit, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, жутица, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, crevna opstrukcija, Hepatotoxicity, панкреатитис; редко — печеночная недостаточность.

Od strane organa od Hematopoiesis: часто — анемия, леукопениа, тромбоцитопенија, крварење, леукоцитозу, ljudski sluznice; не часто — угнетение гемопоэза, укљ. панцитопенија, tromboticheskaja mikroangiopatia.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (укљ. gipercreatininemia); часто — поражение ткани почек, ренал фаилуре; не часто — протеинурия.

Од метаболизма: очень часто — гипергликемия, хиперкалемиа, гипиергликиемииа; часто — гипомагниемия, Hyperlipidemia, hypophosphatemia, хипокалемија, hyperuricemia, хипокалцемијом, Ацидоза, гипонатриемииа, хиповолемија, дегидрататсииа; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemia, повышение амилазы, хипогликемија.

Uredu.nema: часто — судороги; не часто — миастения, артритис.

Са нервног система и чулних органа: очень часто — тремор, главобоља, Nesanica; часто — дизестезия (укљ. парестезија), оштећење вида, sputannosti svesti, депресија, вртоглавица, побуде, neuropatiju, конвулзије, атаксија, psihoza, анксиозност, nervoza, smetnje spavanja, kršenje svesti, emocionalna lability, халуцинације, oštećenje sluha, kršenje razmišljanja, encefalopatija; не часто — повышение внутричерепного давления, bolesti oka, amnezija, Катаракта, poremećaji govora, парализа, кома, gluvoжa; очень редко — слепота.

Респираторни систем: часто — нарушение дыхания (укљ. даха), pleuralni izliv; не часто — ателектаз легких, bronhospazma.

Sa kožom: часто — зуд, alopecija, осип, Свеатинг, Akne, Fotosenzitivna; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Друго: очень часто — локализованная боль (укљ. artralgia); часто — жар, периферни едем, umor, kršenje mokrenje; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

Neoplazmi: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, укљ. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Аллергические и анафилактические реакции

Развитие вирусных, bakterioloљkog, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии, битно, деца. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, применение ГКС, артеријске хипертензије, нарушение функции почек или печени, инфекција, voda opijenosti, оток.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

Предозирати. Симптоми: potres, главобоља, мучнина, повраћање, инфекција, копривњача, letargija, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, pojačana aktivnost ALT.

Лечење: Симптоматично; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (aktivni ugalj). Ne postoji određeni protivotrov. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. У отдельных пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

Упозорења

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 нг / мл.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. Отуда, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, осим, Kada je bila namenjena prednosti sa majkom nadjaиava potencijalni rizik za fetus. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, ЕКГ, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, elektroliti (особенно K+), функцию печени и почек, Комплетна крвна слика, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, који, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

Tacrolimus nije kompatibilna sa PVC (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, шприцеви, назогастральные зонды и др. уређаји, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, захтевају високу концентрацију и брзину психомоторне реакције (укљ. вожња).

Друг Интерацтионс

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (укљ. Kortizon, testosteron).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (укљ. НСАИЛ, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (укљ. aminoglikozida, gyrase inhibitore, Vankomicin, co-trimoxazole, НСАИЛ, Svi se kaju, ацикловир) повышает риск развития нейро- i Nephrotoxicity.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (укљ. amiloride, triamteren, mog pristupa).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): кетоконазол, флюконазол, itraconazole, клотримазол, voriconazole, Nemamo ga viљe, nikardeepin, erythromycin, clarithromycin, josamycin, Inhibatore proteaze HIV-a, danazol, ethinyl estradiol, omeprazole, BDCP (укљ. diltiazem), nefazodone, грейпфрутовый сок.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): Рифампицин, Пхенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Амфотерицин B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: bromocriptine, Kortizon, дапсон, ergotamine, gestodene, lidokain, mefenitoin, miconazole, Midazolam, nilvadipin, порэтидрон, quinidine, tamoxifen, oleandomycin, Verapamil.

Индуцируют метаболизм такролимуса: карбамазепин, metamizole, Изониазид.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. HP, изменяющими pH раствора (укљ. ацикловир и ганцикловир), тк. в щелочной среде такролимус не стабилен.