rosuvastatin

Код АТХ:
Ц10АА07

Фармаколошко дејство

Гиполипидемическое средство из группы статинов, Инхибитор ХМГ-ЦоА редуктазе. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛДЛ.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, очигледно, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% TG.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 Сунце. после начала терапии и через 2 недели лечения составляет 90% от максимально возможного эффекта, который обычно достигается к 4 неделе и после этого остается постоянным.

Фармакокинетика

Jednom unutar C_{максимум} розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 не. Биорасположивост – око 20%.

Розувастатин накапливается в печени. У_Д – око 134 Ја. Везивање за протеине плазме (Uglavnom albuminom.) je približno 90%.

Биотрансформируется в небольшой степени (око 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны.

Око 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом. Оставшаяся часть выводится с мочой. Плазменный T_1/2 – око 19 не. Т._1/2 не изменяется при увеличении дозы. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 / (koeficijent varijacije 21.7%).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуказы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КЗ<30 мл / мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 пута већа, а концентрация N-дисметила в 9 puta iznad, nego u zdravih dobrovoljaca. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% iznad, nego u zdravih dobrovoljaca.

Kod pacijenata sa jetre deficit, степень которой составляла 8 и 9 по шкале Чайльд-Пью отмечено увеличение T_1/2 по крайней мере в 2 пута.

Индикације

Хиперхолестеролемија (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (на пример, физичке вежбе, губитак тежине) оказываются недостаточными.

Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой холестеринснижающей терапии или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту.

Режим дозирања

Je prema unutra. Preporučena Početna doza je 10 мг 1 време / дан. При необходимости доза может быть повышена до 20 mg 4 недеље. Повышение дозы до 40 мг возможно только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией) при недостаточной эффективности в дозе 20 мг и при условии контроля врача.

Нуспојаве

ЦНС-: често – главобоља, вртоглавица, Astenični sindrom; возможно – тревожность, депресија, Nesanica, neuralgije, Seжate.

Из дигестивног система:: често – затвор, мучнина, bol u trbuhu; возможны – обратимое преходящее дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз, диспепсија (укљ. дијареја, флатуленција, повраћање), gastritis, gastroenteritis.

Респираторни систем: часто – фарингит; возможно – ринит, sinusitis, tretiranje bronhijalne astme, бронхитис, кашаљ, диспнеја, упала плућа.

Кардио-васкуларни систем: возможно – стенокардия, napraviti pakao, Otkucaji srca, vasodilation.

На делу мишићно-коштаног система: часто – миалгия; возможны – артралгия, артритис, mišićava hypertonicity, бол у леђима, патологический перлом конечности (без повреждений); редко – миопатия, boljelo (одновременно с нарушением функции почек, на фоне приема препарата в дозе 40 мг).

Фром тхе уринарног система: канальцевая протеинурия (в менее 1% случаев – для доз 10 и 20 мг, 3% случаев – для дозы 40 мг); возможно – периферические отеки (руке, Стопало, zglobove, bataci), manja bol u trbuhu, infekcija urinarnog sistema.

Алергијске реакције: возможны – кожная сыпь, сврабеж; редко – ангионевротический отек.

Из лабораторије параметрима: преходящее дозозависимое повышение активности КФК (при повышении активности КФК более чем в 5 раз по сравнению с ВГН терапия должна быть временно приостановлена).

Друго: часто – астенический синдром; можда – случайная травма, анемија, bol u grudima, дијабетес мелитус, ecchymosis, grippopodobnyy sindrom, periodontal′nyj apsces.

Контраиндикације

Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз или любое повышение активности трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН), изразио хумани бубрег (КЗ<30 мл / мин), myopathy, одновременный прием циклоспорина, трудноћа, dojenje (дојење), женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции, iz detinjstva i mladosti do 18 године (тк. efikasnost i sigurnost nisu instalirane), повышенная чувствительность к розувастатину.

Трудноћа и дојење

Kontraindikovana u trudnoći i laktaciji.

Не применять у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции.

Упозорења

С осторожностью применять при наличии факторов риска развития рабдомиолиза (укључујући отказивање бубрега, хипотироидизам, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов), u Hronicni alkoholizam, у пациентов в возрасте старше 65 године, при заболеваниях печени в анамнезе, sepsa, arterijska Hipotenzija, при проведении обширных хирургических вмешательств, Повреде, тяжелых метаболических эндокринных или электролитных нарушениях, при неконтролируемой эпилепсии, у лиц азиатского происхождения (китайцы, японцы).

Терапию следует прекратить, если уровень КФК значительно увеличен (više od 5 пута у поређењу са ВГН-ом) или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН).

При применении розувастатина в дозе 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек.

В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорин, Nikotinska kiselina, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Тако, не рекомендуется одновременное назначение розувастатина и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или ниацина.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 мес после начала терапии. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень активности трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапию основных заболеваний следует проводить до начала лечения розувастатином.

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

При занятии потенциально опасными видами деятельности пациенты должны учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.

Друг Интерацтионс

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев, плазменная концентрация циклоспорина при этом не менялась.

Начало терапии розувастатином или повышение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (на пример, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени и МНО, а отмена розувастатина или снижение дозы может приводить к уменьшению МНО (в таких случаях рекомендуется мониторинг МНО).

Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза C_{максимум} в плазме крови и AUC розувастатина.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина (клиническое значение неизвестно).

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% i (C)_{максимум} розувастатина на 30% (вероватно, в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина).

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% односно. Нельзя исключить такое взаимодействие при одновременном применении розувастатина и проведении гормонозаместительной терапии.

Гемфиʙрозил, другие фибраты и гиполипидемические дозы никотиновой кислоты (≥1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии.

Совместное применение розувастатина и итраконазола (ЦИП3А4 инхибитора) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинички безначајан).