Indinavir sulfat
Код АТХ:
J05AE02
Ингибитор ВИЧ-протеазы. Белый или почти белый гигроскопичный кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и метаноле.
Фармаколошко дејство.
Antivirus, ингибирующее протеазу ВИЧ.
Апликација.
Prema doktorima sto referencu (2003), индинавира сульфат в комбинации с антиретровирусными средствами показан для лечения ВИЧ-инфекции.
Преосетљивост; нельзя назначать одновременно с терфенадином, cizapridom, astemizolom, триазолам, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови, что может вызывать тяжелые или угрожающие жизни реакции).
Гестација, dojenje, za decu uzrasta (сигурност и ефикасност код деце нису утврђени).
Kada je moguće trudnoće, только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (adekvatna i dobro kontrolisane studije u trudnih žena nije).
Kategorija radnje na fetus od strane FDA – Ц. (Varijacije u životinje studiji negativan uticaj na fetus, i adekvatne i dobro kontrolisane studije u trudnih žena nije držao, Međutim, o mogućim koristima, povezane sa upotrebom HP u trudnice, mogu da opravdaju svoje koristi, Uprkos potencijalnog rizika.)
Способность индинавира экскретироваться в молоко кормящих женщин не определена. В экспериментальных исследованиях показано, что индинавир проникает в грудное молоко у лактирующих крыс. U doba tretman treba da prestane da dojenje (в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у младенцев, dojila).
Непознат, усиливает ли индинавир, принимаемый матерью в перинатальный период, физиологическую гипербилирубинемию у новорожденных.
Нуспојаве, связанные с приемом индинавира сульфата и наблюдавшиеся более чем у 2% пацијенти (по результатам двойного слепого, мультицентрового, рандомизована, оконченного испытания, проведенного в Бразилии — Study 028), predstavljene u tabeli 1.
Клинически выраженные побочные эффекты средней или тяжелой степени выраженности, встречавшиеся у ≥2% пациентов (Study 028)
| Системы организма/Побочные эффекты | Частота возникновения, % | ||
Индинавира cульфат (n=332) | Indinavir sulfat + Znaš (n=332) | Znaš (n=332) | |
| Telo u celini | |||
| Бол у стомаку | 16,6 | 16,0 | 12,0 |
Слабость/утомляемость | 2,1 | 4,2 | 3,6 |
Температура | 1,5 | 1,5 | 2,1 |
Sindromu | 2,1 | 2,7 | 1,8 |
| Gastrointestinalni trakt | |||
Болест | 11,7 | 31,9 | 19,6 |
Пролив | 3,3 | 3,0 | 2,4 |
Повраћање | 8,4 | 17,8 | 9,0 |
| Кислая отрыжка | 2,7 | 5,4 | 1,8 |
Anoreksija | 2,7 | 5,4 | 3,0 |
| Повећан апетит | 2,1 | 1,5 | 1,2 |
Диспепсија | 1,5 | 2,7 | 0,9 |
Жутица | 1,5 | 2,1 | 0,3 |
| Сердечно-сосудистая система и кровь | |||
Анемија | 0,6 | 1,2 | 2,1 |
| Мишићно-скелетни систем | |||
| Бол у леђа | 8,4 | 4,5 | 1,5 |
| Нервная система и органы чувств | |||
| Главобоља | 5,4 | 9,6 | 6,0 |
Несвестица | 3,0 | 3,9 | 0,9 |
Мамурлук | 2,4 | 3,3 | 3,3 |
| изопаченост укуса | 2,7 | 8,4 | 1,2 |
| Кожные покровы | |||
Свраб | 4,2 | 2,4 | 1,8 |
Оспа | 1,2 | 0,6 | 2,4 |
| Urino-genitalni sistem | |||
| Нефролитиаз (включая почечную колику, боль в боку с/без гематурии) | 8,7 | 7,8 | 8,1 |
Dysuria | 1,5 | 2,4 | 0,3 |
В ходе ряда клинических испытаний примерно у 12,4% (301/2429) пацијенти, получавших индинавира сульфат в рекомендуемых дозах, был отмечен нефролитиаз, укљ. боль в боку с гематурией (включая микрогематурию) или без нее (u rasponu od 4,7% у 34,4% в различных исследованиях); средний срок клинических испытаний составлял 47 Сунце (u rasponu od 1 дня до 242 Сунце, 2238 пациентов завершили исследование). В ходе клинических испытаний во время двойной слепой фазы при развитии нефролитиаза на фоне лечения индинавира сульфатом у 2,8% (7/246) пациентов развился гидронефроз, у 4,5% (11/246) — установлен стент. После острых приступов у 4,9% (12/246) пациентов лечение было отменено.
При лечении индинавира сульфатом наблюдались случаи бессимптомной гипербилирубинемии (общий билирубин ≥2,5 мг/дл), которая проявлялась главным образом повышением непрямого билирубина (око 14%) и менее чем в 1% случаев сопровождалась повышением АЛТ или АСТ.
Гипербилирубинемия и нефролитиаз встречались с большей частотой при приеме доз, prekoračenja 2,4 g/d (по сравнению с приемом доз ≤2,4 г/сут).
Данные некоторых лабораторных анализов тяжелой и угрожающей жизни степени выраженности (Study 028)
Перформансе | Frekvencija, % | |||
Indinavir sulfat (n=329) | Indinavir sulfat + Znaš (n=320) | Znaš (n=330) | ||
Гематология | ||||
| Понижение гемоглобина менее 70 г / л | 0,6 | 0,9 | 3,3 | |
| Понижение числа тромбоцитов менее 50·109/Ја | 0,9 | 0,9 | 1,8 | |
| Понижение числа нейтрофилов менее 0,75·109/Ја | 2,4 | 2,2 | 6,7 | |
| Биохимия крови | ||||
| Повышение АЛТ более 500% ВГН* | 4,9 | 4,1 | 3,0 | |
| Повышение АСТ более 500% VGN | 3,7 | 2,8 | 2,7 | |
| Общий билирубин сыворотки более 250% VGN | 11,9 | 9,7 | 0,6 | |
| Повышение амилазы сыворотки более 200% VGN | 2,1 | 1,9 | 1,8 | |
| Повышение глюкозы более 13,875 ммол / л | 0,9 | 0,9 | 0,6 | |
| Повышение креатинина более 300% VGN | 0 | 0 | 0,6 | |
* VGN – верхняя граница нормы
Telo u celini: перераспределение/накопление жира в области затылка, груди, живота и забрюшинной области.
Сердечно-сосудистая система и кровь: Kardiovaskularna oboljenja, укљ. инфаркт миокарда, ангина, cerebrovascular prekršaja, повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, острая гемолитическая анемия (видети. «Mere opreza»).
Gastrointestinalni trakt: kršenje jetre, хепатитис, Otkazivanje jetre (видети. «Mere opreza»), панкреатитис, абдомена надутост, жутица, диспепсија.
Алергијске реакције: anaphylactoid reakcije, копривњача, васкулитис.
Нервная система и органы чувств: оральная парестезия, депресија.
Кожа и ее придатки: осип, укљ. многоформная эритема и синдром Стивенса — Джонсона, hyperpigmentation, alopecija, врастание ногтей пальцев стоп и/или паронихия, свраб.
Urino-genitalni sistem: Kamen, укљ. sa oštećenje funkcije bubrega, включая острую почечную недостаточность (видети. «Mere opreza»), пиелонефрит с бактериемией или без нее, christalluria; интерстицијски нефритис, иногда с отложением кристаллов индинавира; у некоторых пациентов интерстициальный нефрит не прекращался после окончания приема индинавира сульфата; pyuria, dysuria.
Друго: впервые выявленный сахарный диабет, обострение имеющегося сахарного диабета, гипиергликиемииа (видети. «Mere opreza»), artralgia, повышение триглицеридов сыворотки, повышение холестерина сыворотки.
Не следует назначать одновременно с терфенадином, cizapridom, astemizolom, триазолам, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови и к развитию тяжелых или угрожающих жизни реакций).
Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3А4 и заметно снижает концентрацию индинавира в плазме (не следует назначать одновременно).
Взаимодействие индинавира с препаратами, которые являются менее мощными индукторами CYP3A4, чем рифампицин, на пример, фенобарбитал, Пхенитоин, карбамазепин и дексаметазон не изучали; при совместном приеме следует соблюдать осторожность (возможно понижение концентрации индинавира в плазме).
Припреме, содержащие экстракт зверобоя, снижают плазменный уровень индинавира (возможно снижение эффективности лечения).
Одновременное назначение рифабутина и индинавира сопровождается увеличением концентрации рифабутина и снижением концентрации индинавира в плазме (необходимо снижение дозы рифабутина и повышение дозы индинавира).
В связи с увеличением концентрации в плазме индинавира, при одновременном назначении индинавира и кетоконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы индинавира.
Итраконазол является ингибитором CYPЗА4, что повышает концентрации индинавира в плазме (при одновременном назначении требуется снижение дозы индинавира).
При одновременном назначении индинавира и эфавиренза в связи с ферментной индукцией понижается концентрация индинавира в плазме крови (необходимо увеличение дозы индинавира).
По результатам одного опубликованного исследования, у ВИЧ-инфицированных мужчин (n = 6) совместное применение индинавира и силденафила цитрата приводило к взаимному повышению концентрации индинавира (укљ. AUC в интервале 0–8 ч после приема — на 11%, Цмаксимум — на 48%) и силденафила (AUC повышалось на 340%) u krvi (следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития неблагоприятных эффектов силденафила).
Одновременное применение индинавира сульфата с ловастатином или симвастатином не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при приеме ингибиторов протеаз (включая индинавира сульфат) одновременно и с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, метаболише уз учешће ЦИП3А4 (на пример, аторвастатин кальций или церивастатин натрия), тк. при таком сочетании лекарственных средств может увеличиваться риск миопатии, включая рабдомиолиз.
В исследованиях не наблюдалось клинически значимых взаимодействий со следующими лекарствами: Znaš, зидовудин/ламивудин, триметоприм / сулифаметоксазол, Flukonazol, Изониазид, clarithromycin, метадон, cimetidine, quinidine, норэтистерон/этинилэстрадиол-содержащий контрацептив.
Предозирати.
Имеется более 60 сообщений об острой или хронической передозировке у человека (укљ. при приеме доз до 23 раз превышающих рекомендуемую суточную дозу 2,4 господин). В большинстве случаев наблюдались почечные симптомы (Kamen, bol u stranu, гематурииа) и желудочно-кишечные симптомы (мучнина, повраћање, дијареја).
Инвардс, за 1 h ispred ili iza 2 ч после приема пищи с небольшим количеством воды или др. течности (обезжиренное молоко, sok, кафа, чај) или одновременно с приемом легкой пищи (кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром и др.). Рекомендуемая доза — 2,4 g/d (о 800 мг сваких 8 не).
При терапии индинавиром развивается нефролитиаз. В некоторых случаях нефролитиаз сопровождается нарушением функции почек или острой почечной недостаточностью, пиелонефритом с бактериемией или без нее. При появлении признаков или симптомов нефролитиаза, включая боль в боку с гематурией (укљ. микрогиематурииа) или без нее, следует рассмотреть возможность временной приостановки (на пример, на 1–3 дня) или прекращения терапии. Всем пациентам во время лечения рекомендуется достаточная гидратация (најмање 1,5 л жидкости в сутки).
Во время постмаркетинговых наблюдений у больных, леченных индинавиром, были отмечены редкие случаи интерстициального нефрита с медуллярной кальцификацией и кортикальной атрофией, наблюдавшиеся у пациентов с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией (више 100 клеток/поле зрения). Пациенты с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией нуждаются в дальнейшем обследовании.
Имеются сообщения о развитии острой гемолитической анемии, укљ. fatalna (после подтверждения диагноза следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить и отмена препарата).
Сообщалось о случаях развития во время лечения индинавира сульфатом гепатита, сопровождавшегося печеночной недостаточностью и смертью. Однако у большинства этих пациентов имелись и другие заболевания и/или они получали одновременно и другое лечение, поэтому причинная связь между приемом индинавира сульфата и этими явлениями не установлена.
Постоје извештаји, полученные в постмаркетинговых исследованиях, о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших лечение ингибиторами протеаз. Некоторым больным для коррекции этих нарушений требовалось назначение или коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных после отмены ингибитора протеазы гипергликемия сохранялась. Частота и причинная связь между этими явлениями и терапией ингибитором протеазы не установлена.
Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях у больных гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз. У некоторых больных потребовалось дополнительное введение фактора VIII. Во многих из этих случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или возобновлено. Причинная связь между лечением ингибитором протеаз и подобными эпизодами не установлена.
У больных с печеночной недостаточностью, обусловленной циррозом, дозировка должна быть уменьшена в связи со сниженным метаболизмом индинавира сульфата.
При необходимости совместного применения индинавира и диданозина следует принимать их на пустой желудок с интервалом не менее 1 не, тк. для оптимального всасывания индинавира требуется нормальная (кислая) среда в желудке, а при приеме диданозина pH в желудке повышается.
