Апрепитант

Код АТХ:
А04АД12

Карактеристика.

Антиеметик. Белое или почти белое твердое вещество, практически нерастворимое в воде, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Molekulske mase 534,43.

Фармаколошко дејство.
Противорвотное.

Апликација.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Контраиндикације.

Преосетљивост, ozbiljne otkazivanje jetre (>9 poena na skali dete-Pju); одновременное применение с пимозидом, terfenadine, астемизолом и цизапридом (видети. "Интеракција").

Ограничења се односе.

Za decu uzrasta (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Трудноћа и дојење.

Teratogenic efekti. Teratogenicity studije, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 мг / кг / дан (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Kategorija radnje na fetus od strane FDA – B. (Varijacije u životinje imaju studiji rizik od negativnih akcija na fetus, i adekvatne i dobro kontrolisane studije u trudnih žena nije držao.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Непознат, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Нуспојаве.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% пацијенти, получавших апрепитант, moћe uporediti sa na 68% пацијенти, находящихся на стандартной терапии. В таблице представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Tabela

Нуспојаве, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

Штавише, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (учесталост појављивања >0,5% и до, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Telo u celini: појачано знојење, оток, plimu i oseku, слабост, злокачественная опухоль, боль в области таза, септический шок, infekcija gornjeg respiratornog trakta.

Kardio-vaskularni sistem.: тромбозе дубоких вена, гипертензия/гипотензия, инфаркт миокарда, embolija pluжnu arteriju, тахикардија, анемија, Ima groznicu neutropenia, тромбоцитопенија.

Sistem za varenje: кислотный рефлюкс, kršenje guta, ukus perverzije, диспепсија, дисфагија, флатуленција, затвор, повышение слюноотделения, ukus, povećani apetit, Повећање трансаминаза јетре (Голд, ИС).

Нервная система и органы чувств: perifernu neuropatiju, сенсорная нейропатия, анксиозност, Dezorijentacija, депресија.

Respiratorni sistem: назальная секреция, Farangitis, расстройство голоса, кашаљ, диспнеја, инфекции нижних дыхательных путей, немелкоклеточный рак легких, Pneumonitis, otkazivanje respiratornog sistema.

Друго: хипокалемија, дијабетес мелитус, губитак тежине, slabost mišića, mišićava bol., mialgia, alopecija, осип, dysuria, ренал фаилуре.

Штавише, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, Dezorijentacija, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Кооперација.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (one doze elastičnosti 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadine, астемизолом и цизапридом (видети. "Контраиндикације"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(−)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(−)-Vorfarin, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(−)-Vorfarin, которое сопровождалось снижением МНО на 14% кроз 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, Nije verovatno (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (na strihnina.) у 2,2 пута, для метилпреднизолона, kucanje /, - у 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 пута. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (етопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, triazolama), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, тако, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Tabela. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 puta dnevno za 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 пута. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% i (C)_{максимум} otprilike 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Предозирати.

Симптоми: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg ili 375 mg dnevno za 42 дани) свидетельствуют о его хорошей переносимости. У 1 пацијент, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Лечење: заустављање лека, контроль за состоянием пациента; Ako je potrebno, simptomatična terapija. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. Hemodijalizu nije efektno.

Дозирање и администрација.

Инвардс (bez obzira na obrok), за 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-рецептори. Preporučena doza: 125 mg za 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Мере предострожности.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (укљ. некоторые химиотерапевтические препараты), тк. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Пацијенти, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (од 5 у 9 poena na skali dete-Pju) doza korekcija nije potrebna. Kod pacijenata sa ozbiljnim bubrega deficit (kreatinin odobrenje <30 мл / мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, na hemodijalizu, doza korekcija nije potrebna. Starijih pacijenata (65 и старији) doza korekcija nije potrebna. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.