Апрепитант

Код АТХ:
А04АД12

Карактеристика.

Антиеметик. Белое или почти белое твердое вещество, практически нерастворимое в воде, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Molekulske mase 534,43.

Фармаколошко дејство.
Антиеметик.

Апликација.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Контраиндикације.

Преосетљивост, ozbiljne otkazivanje jetre (>9 poena na skali dete-Pju); одновременное применение с пимозидом, terfenadine, астемизолом и цизапридом (видети. "Интеракција").

Ограничења се односе.

Za decu uzrasta (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Трудноћа и дојење.

Teratogenic efekti. Teratogenicity studije, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 мг / кг / дан (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Kategorija radnje na fetus od strane FDA – B. (Varijacije u životinje imaju studiji rizik od negativnih akcija na fetus, i adekvatne i dobro kontrolisane studije u trudnih žena nije držao.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Непознат, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Нуспојаве.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% пацијенти, получавших апрепитант, moћe uporediti sa na 68% пацијенти, находящихся на стандартной терапии. У табели су приказани нежељени ефекти, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Tabela

Нуспојаве, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

	Апрепитант (N=544), %	Стандартная терапия (N=550), %
Telo u celini
Bol u trbuhu	4,6	3,3
Слабость/утомляемость	17,8	11,8
Дехидрација	5,9	5,1
Несвестица	6,6	4,4
Температура	2,9	3,5
Заболевания слизистых оболочек	2,6	3,1
Из дигестивног система
Затвор	10,3	12,2
Пролив	10,3	7,5
Дискомфорт в эпигастрии	4,0	3,1
Gastritis	4,2	3,1
Горушица	5,3	4,9
Болест	12,7	11,8
Повраћање	7,5	7,6
Anoreksija	10,1	9,5
Фром тхе нервног система
Главобоља	8,5	8,7
Несаница	2,9	3,1
Друго
Тинитус	3,7	3,8
Неутропенија	3,1	2,9
Икотецх	10,8	5,6

Штавише, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (учесталост појављивања >0,5% и до, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Telo u celini: појачано знојење, оток, plimu i oseku, слабост, злокачественная опухоль, бол у пределу карлице, септический шок, infekcija gornjeg respiratornog trakta.

Kardio-vaskularni sistem.: тромбозе дубоких вена, хипертензија/хипотензија, инфаркт миокарда, embolija pluжnu arteriju, тахикардија, анемија, Ima groznicu neutropenia, тромбоцитопенија.

Sistem za varenje: рефлукс киселине, kršenje guta, ukus perverzije, диспепсија, дисфагија, флатуленција, затвор, повышение слюноотделения, ukus, povećani apetit, Повећање трансаминаза јетре (Голд, ИС).

Нервная система и органы чувств: perifernu neuropatiju, сенсорная нейропатия, анксиозност, Dezorijentacija, депресија.

Respiratorni sistem: назальная секреция, Farangitis, расстройство голоса, кашаљ, диспнеја, Доњи инфекције дисајних путева, рак плућа не-малих ћелија, Pneumonitis, otkazivanje respiratornog sistema.

Друго: хипокалемија, дијабетес мелитус, губитак тежине, slabost mišića, mišićava bol., mialgia, alopecija, осип, dysuria, ренал фаилуре.

Штавише, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, Dezorijentacija, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Кооперација.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (one doze elastičnosti 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadine, астемизолом и цизапридом (видети. "Контраиндикације"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(−)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(−)-Vorfarin, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(−)-Vorfarin, которое сопровождалось снижением МНО на 14% кроз 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, Nije verovatno (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (na strihnina.) у 2,2 пута, для метилпреднизолона, kucanje /, - у 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 пута. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (етопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, triazolama), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, тако, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Tabela. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 puta dnevno za 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 пута. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% i (C)_{максимум} otprilike 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Предозирати.

Симптоми: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg ili 375 mg dnevno za 42 дани) свидетельствуют о его хорошей переносимости. У 1 пацијент, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Лечење: заустављање лека, контроль за состоянием пациента; Ako je potrebno, simptomatična terapija. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. Hemodijalizu nije efektno.

Дозирање и администрација.

Инвардс (bez obzira na obrok), за 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-рецептори. Preporučena doza: 125 mg za 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Мере предострожности.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (укљ. некоторые химиотерапевтические препараты), тк. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Пацијенти, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (од 5 у 9 poena na skali dete-Pju) doza korekcija nije potrebna. Kod pacijenata sa ozbiljnim bubrega deficit (kreatinin odobrenje <30 мл / мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, na hemodijalizu, doza korekcija nije potrebna. Starijih pacijenata (65 и старији) doza korekcija nije potrebna. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.