НОРВИР

Aktívny materiál: Ritonavir
Keď ATH: J05AE03
CCF: Viricid, aktívny proti HIV
ICD-10 kódy (svedectvo): B24
Keď CSF: 09.01.04.02
Výrobca: Abbott Laboratories Ltd. (Veľká Británia)

PHARMACEUTICAL FORM, ZLOŽENIE A BALENIE

Mäkké kapsuly želatína, biela, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, “100” a “DS”; Obsah kapsúl – číra kvapalina.

Pomocné látky: etanol, ʙutilgidroksitoluol, kyselina olejová, polioksil 35 касторового масла, voda.

Zloženie škrupinových kapsúl: želatína, sorbitol (содержит безводный сорбитол и маннитол), glycerol, Vyčistená voda, Oxid titaničitý, триглицериды среднецепочные, lecitín, čierny atrament.

84 PC. – plastové fľaše (1) – balenie kartón.
84 PC. – plastové fľaše (4) – balenie kartón.

Farmakologický účinok

Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ЕС₅₀) варьировала в диапазоне от 0.0038 na 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС₅₀ было 0.022 mmol. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, O bod. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) a 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) a 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. Bolo zistené,, что наличие мутации 82 nevyhnutný, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Nevedno, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 z 5 Pacienti, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Farmakokinetika

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и C_max plazma.

Vstrebávanie

Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 a 1000 mg, AUC составляла от 3.92 na 123 мкг×ч/мл соответственно, C_max была в пределах от 0.416 na 12.7 ug / ml. T_max približne 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. Renálny klírens je <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Bolo zistené,, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, možná, из-за индукции ферментов, Avšak, стабилизировалась к окончанию двух недель.

C_ss в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 mg 2 раза/сут достигается к концу 2 v týždni, vyznačujúci sa tým, C_max и остаточная концентрация в плазме (C_trоugh) sú v tomto poradí 11.2 ug / ml 3.7 ug / ml. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, užívanie 600 mg 2 x / deň, priemerný, je 8.8 ± 3.2 l /.

Клинически значимой разницы AUC и C_max у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Rozdelenie

Zjavný V_d ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 mg. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 ug / ml.

Metabolizmus

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Dedukcie

Выведение ритонавира происходит, predovšetkým, s výkalmi – o 86%. T_1/2 Ritonavir 3-5 žiadna.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

V Deti vo veku 14 leta равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 mg / m² na 400 mg / m² 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 krát vyššia, než u dospelých. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 mg / m² na 400 mg / m² 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, užívanie 600 mg (o 330 mg / m²) 2 x / deň.

V Starší pacienti фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у Pacienti s obličkovou nedostatočnosťou. Ale, поскольку ритонавир активно связывается с белком, nepravdepodobný, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

V пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени nie je potrebná úprava dávky, поскольку действие ритонавира в дозе 400 v okamihu obdržania príjmu mg 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 mg 2 x / deň. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Svedectvo

— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 leta.

Režim dávkovania

Препарат следует принимать внутрь во время приема пищи.

V Dospelý Odporúčaná dávka je 600 mg (6 čiapky.) 2 x / deň. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 mg 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, ďalej zvýšiť dávku 100 mg 2 x / deň 600 mg 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 mg 2 раза/сут более 3 dní.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, paresthesia), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, obmedzený. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 mg 2 x / deň.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 mg 2 x / deň, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 mg 2 x / deň 400 mg 2 x / deň.

V staršie deti 3 leta следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Odporúčaná dávka je 350-400 mg / m² 2 раза/сут и не должна превышать 600 mg / m² 2 x / deň. Počiatočná dávka je 250 mg / m², ďalej zvýšiť dávku 50 mg / m² 2 x / deň v intervaloch 2-3 deň.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

Povrchu tela (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (m²)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у deti do 3 leta nie je nainštalovaný.

V Starší pacienti nie je potrebná úprava dávky.

Vedľajší efekt

Наиболее часто у Dospelý пациентов наблюдались астения, gastrointestinálne (nevoľnosť, hnačka, vracanie, anorexia, bolesť v bruchu, poruchy chuti) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

Vedľajšie účinky, наблюдавшиеся более, než 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Z centrálneho a periférneho nervového systému,: úzkosť, nespavosť, závrat, bolesť hlavy, hyperestézia, paresthesia, ospalosť.

Dýchací systém: zvýšená kašeľ, zápal hltana.

Zo zažívacieho systému: sucho v ústach, dyspepsia, grganie, nadúvanie, изъязвления полости рта.

Na strane pohybového aparátu: myalgia.

Metabolizmus: hyperlipidémia, strata váhy.

Dermatologické reakcie: makulopapulózna vyrážka, svrbenie, kožná vyrážka, Potenie.

Ostatné: horúčka, bolesť, asténia.

Vedľajšie účinky, наблюдавшиеся менее, než 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Z centrálneho a periférneho nervového systému,: poruchy spánku, amnézia, afazija, ataxia, kŕče, dystaxie, neuralgia, периферическая и сенсорная невропатия, paralýza, ageusie, tremor, porušenie zorného poľa, porušenie čuch, úzkosť, zmätok, depresia, emočná nestabilita, eufória, halucinácie, nervozita, личностные расстройства, аномалии мышления.

Kardiovaskulárny systém: búšenie srdca, kolaps, gemorragii, hypotenzia, migréna, периферические сосудистые нарушения, ortostatická hypotenzia, tachykardia, infarkt myokardu, bolesť na hrudi.

Dýchací systém: bronchospazmus, dýchavičnosť, krvácanie z nosa, Ikot, gipoventilyatsiya, intersticiálna pneumónia, поражения легких, nádcha.

Zo zažívacieho systému: porušovanie stoličky, диарея с кровью, cheilitis, kolitída, zápcha, dysfágia, esophagitis, zápal žalúdka, ochorenie žalúdka a čriev, gastrointestinálne poruchy, gastrointestinálne krvácanie, zápal ďasien, ileitis, kandidóza slizníc ústnej dutiny, pankreatitída, периодонтальные абсцессы, tenesmus, smäd, kholangit, zápal pečene, gepatomegaliya, pečeň, zlyhanie pečene.

Z močového systému: dizurija, hematúria, kamene v obličkách, bolesť v obličkách, nyktúria, polyúria, pyelonefritída, uretrit, časté močenie, retencia moču, zlyhanie obličiek.

Zo zmyslov: zrakové postihnutie, амблиопия/неясное зрение, .Aloe, diplopia, boľavé oči, iritída, fotofóbia, uveitída, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; bolesť ucha, sluchu porucha, повышенное образование ушной серы, hluk v ušiach, závrat.

Na strane pohybového aparátu: artralgia, artróza, bolesť chrbta, суставные нарушения, svalové kŕče (kŕče), svalová slabosť, myozitída, bolesť v krku, stuhnutý krk, судорожные подергивания (teak), poruchy chôdze.

Na strane endokrinného systému: cukrovka.

Reprodukčný systém: impotencia, zníženie libida.

Z hematopoetického systému: anémia, ekchymóza, leukopénia, lymfadenopatia, Lymfocytóza, trombocytopénia.

Metabolizmus: авитаминоз, kaxeksija, degidratatsiya, opuch, glykozúria, dna, hypercholesterolémia, periférny edém, перераспределение/накопление жира в тканях.

Dermatologické reakcie: akné, kontaktná dermatitída, xerózy, ekzém, opuch tváre, folikulitída, molluscum contagiosum, fotosenzitivita, svrab, seborrhea, žihľavka, vezikulobulózna vyrážka.

Ostatné: alergické reakcie, bolesť na hrudi, zimnica, príznaky podobné chrípke, nevoľnosť, gipotermiя.

Vedľajšie účinky, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

Z centrálneho a periférneho nervového systému,: kŕče, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

Kardiovaskulárny systém: infarkt myokardu.

Reprodukčný systém: menorragija.

Metabolizmus: degidratatsiya, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

Z laboratórnych parametrov: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), sodík, Draslík, xloridov, общего кальция, Magnézium; zvýšený kreatinín (<1%), неорганического фосфора (<1%), Kyselina močová (2%), celkový bilirubín (1%), Alkalická fosfatáza (1%), ACT (4%), GOLD (6%), LDH (<1%), triglyceridov (7%), GMT (12%), amylázy (2%), CPK (8%); počet leukocytov (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), protrombínový čas (1%), APTT (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), gematokrita (8%), Bielkovina (<1%), počet krvných doštičiek (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у deti был сходным с таковым у взрослых пациентов. Zvracanie, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, než 2% deti, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, než 3% deti, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: neutropénia (9%), zvýšenie amylázy (7%), trombocytopénia (5%), anémia (4%) и повышение ACT(3%).

Kontraindikácie

-ťažká mieru zlyhania obličiek;

— одновременное применение альфузозина, amiodarón, Astemizol, bepridil, cisaprid, dihydroergotamín, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, klozapín, pimozid, propafenón, xinidina, Terfenadín, midazolamu, triazolamu, vorikonazol, simvastatín, lovastatín, rifabutín, петидина, piroxikam, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, diazepamu, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;

- Deti do rokov 3 leta;

— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.

FROM opatrnosť следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, Hepatitída, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, hypnotiká, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.

Tehotenstvo a dojčenie

В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.

Použitie liečiva počas tehotenstva je možné iba v prípade,, kedy zamýšľaný prínos pre matku preváži potenciálne riziko pre plod.

ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Upozornenie

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, cholesterol, GOLD, ACT, GMT, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Viac, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, neznámy mechanizmus interakcie.

Pacienti, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), redukcia tukových depozit na tvári a končatinách, увеличением грудных желез и “кушингоидной” vzhľad.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (vr. вызванные Micobacterium Avium, Cytomegalovírus, pneumónia, вызванная Pneumocystis carinii, tuberkulóza), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

Pacienti, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Najnovšie, zvyčajne, pozorované u pacientov, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

Niektorí pacienti, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (nevoľnosť, vracanie, bolesť v bruchu) или изменения лабораторных показателей (vr. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Pacienti, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, a, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. V niektorých prípadoch sa vyvinula diabetická ketoacidóza. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (ʙudezonid) не может быть исключено. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (simvastatín, lovastatín) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, vrátane rabdomyolýzy. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. Kedy, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, v prítomnosti ritonaviru (600 mg 2 x / deň), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Bola hlásená, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, diazepamu, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Použitie v pediatrii

V staršie deti 3 leta следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a riadiacich mechanizmov

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Nadmerná dávka

Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.

Príznaky: pacient, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

Liečba: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.

Liekové interakcie

Prípravy, являющиеся индукторами CYP3A: fenobarbital, Karbamazepín, Dexamethasone, fenytoín, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и C_max Ritonavir, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его C_max влияния не оказывает.

При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.

Preukázané, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, nefazodonom, fluoxetín.

Статистически значимо понижается C_max alprazolam (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.

Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.

Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего C_max кларитромицина увеличивается на 31%, C_min – na 182% a AUC of 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: v CC 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, v CC<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Delavirdín – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные C_max и AUC ритонавира на 50% a 75% príslušne, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Ритонавир понижает равновесные C_max и AUC диданозина на 16% a 13% príslušne. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, než 2.5 žiadna.

Одновременное применение ритонавира (300 mg každý 12 žiadna) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. Следует соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

В капсулах с ритонавиром содержится 12% etanol, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, napr, metronidazol.

При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Očakávaný, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.

Не следует принимать зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) в комбинации с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 mg 2 x / deň. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.

Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 mg / deň) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: средняя AUC_0-24 увеличивалась на 244% a C_max – na 55%. Priemerná T_1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 na 13.2 žiadna. Средние значения AUC_0-24 a C_max ритонавира увеличивались на 18% a 10% príslušne. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, pravdepodobne, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, C_max – na 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (z 4 na 35 doba) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, aspoň, na 3/4 от обычной суточной дозы 300 mg (tj. 150 mg denne alebo 3 krát týždenne). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 mg 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.

Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (vr. hypotenzia, mdloby, zrakové postihnutie, dlhotrvajúca erekcia).

Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, v malých dávkach – nie >10 mg každý 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, v malých dávkach – nie >2.5 mg každý 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.

Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, ako nevoľnosť, závrat, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Одновременное применение ритонавира по 400 mg každý 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременом применении ритонавир снижал C_max и AUC зидовудина примерно на 27% a 25% príslušne. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥ 3 krát) следующих препаратов: алфетанил, Amiodarón, atorvastatín, bromokriptín, buspiron, verapamil, Dexamethasone, diltiazem, indinavir, израдипин, itrakonazol, Karbamazepín, ketokonazol, lidokaín, lovastatín, loratadín, mikonazol, nefazodón, nikardipín, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, nifedipín, rifabutín, sachinavir, sertralín, simvastatín, sirolimus, takrolimus, tamoxifen, felodipín, Fentanyl, flutikazón propionát, фузидовая кислота, chinóny, cyklosporín, Erytromycín.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (v 1.5-3 doba) prípravky: Amitriptylín, bupropión, Venlafaxine, vynblastyn, vynkrystyn, haloperidol, гидрокодон, dezipramín, дексфенфлурамин, diazepam, disopyramid, дронабинол, золпидем, imipramín, klaritromycín, klomipramín, klonazepam, дикалия клоразепат, maprotiline, mexiletín, metamfetamín, metoprolol, nortryptylyn, Oxykodón, ondansetron, paclitaxel, paroxetín, пенбутолол, перфеназин, pindolol, prednizolón, dekstropropoksyfen, risperidón, tioridazín, тразодон, tramadol, тримипрамин, fluoxetín, флуразепам, chlórpromazín, эстазолам, etopozid, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, glipizid, diclofenac, Ibuprofen, Indometacín, ифосфамид, lansoprazol, lozartan, omeprazol, piroxikam, прогуанил, propranolol, tolbutamid, flurbyprofen, cyklofosfamid.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, Ketoprofen, кеторолак, klozapyn, clofibrat, kodeín, Lamotrigín, loperamid, Lorazepam, petidín, Metadón, Metoclopramid, morfium, naproxén, oxazepam, пропофол, темазепам, teofylín, fenytoín, etinylestradiol.

Podmienky zásobovanie lekární

Liečivo je šírený pod lekársky predpis.

Podmienky a termíny

Liečivo musí byť uchovávané mimo dosahu detí pri teplote od 2 ° C až 8 ° C,; Chráňte pred mrazom. Doba použiteľnosti – 2 rok.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 dní.