Dedičné hemolytická anémia, spojené s porušením enzýmovej aktivity erytrocytov

V skorých štyridsiatych rokoch minulého storočia sa objavil v literatúre popisujúcej jednotlivé prípady dedičnej hemolytickej anémie, nemajú základné, Charakteristika (ako sa verilo v čase) Charakteristika tejto заболевания — микросфероцитоза. Эти анемии получили название несфероцитарных. Основными критериями их считалось отсутствие изменения форм эритроцитов, некоторая тенденция к увеличению диаметра эритроцитов, normálnej alebo zvýšenej osmotickej rezistencie, Žiadny účinok je účinok splenektómia alebo neúplné, recesívny dedičnosť.

Následne sa zistilo,, že veľa z takzvaných dedičnej hemolytickej anémie nesferotsitarnyh enzýmy spojené patológie erytrocyty. U iných pacientov v tejto skupine, najmä u jedincov, v ktorom sú červené krvinky sa zvláštne farby boli identifikované začlenenie - teľa Heinz, potom boli nájdené rôzne možnosti abnormálny hemoglobín nestabilné.

Etiológie a patogenézy

Недостаток активности ферментов эритроцитов может приводить к нарушению выработки в них АТФ, čo, podľa poradia, приводит к нарушению ионного состава эритроцитов и к укорочению продолжительности их жизни. В других случаях нарушение активности ферментов обусловливает недостаточную способность эритроцитов противостоять воздействию на них окислителей, следствием чего является окисление гемоглобина и образование перекисей непредельных жирных кислот мембраны эритроцитов и острая гибель эритроцитов. Okrem, причиной повышенного гемолиза эритроцитов может быть и нарушение активности ферментов, участвующих в метаболизме АТФ.

В настоящее время известно уже более 20 реакций в обмене веществ эритроцитов, блокада которых уменьшает продолжительность их жизни.

Распад глюкозы в эритроцитах осуществляется главным образом путем гликолиза. Одна молекула глюкозы расщепляется на две молекулы молочной кислоты (лактата) без использования молекулярного кислорода. В обмене веществ в эритроцитах в отличие от метаболизма в большинстве других тканей нет цикла трикарбоновых кислот (Krebs) и окислительного фосфорилирования, при котором глюкоза распадается до углекислого газа и воды. В других тканях 95 % энергии в виде АТФ образуется в цикле трикарбоновых кислот и лишь 5 % энергии дает гликолиз. В эритроцитах единственным источником энергии является гликолиз.

Процесс гликолиза состоит из ряда последовательных реакций. Под воздействием гексокиназы образуется эфир глюкозы — глюкозо-6-фосфат.

С помощью гексафосфоизомеразы образуется фосфорный эфир фруктозы — фруктозо-6-фосфат, а затем при участии 6-фосфофруктокиназы — дифосфорный эфир фруктозы — фруктозо-1,6-дифосфат.

Для превращения глюкозы во фруктозо-1,6-дифосфат требуется две молекулы АТФ, но ни одной молекулы АТФ на этом этапе не синтезируется. Под воздействием фермента альдолазы фруктозо-1,6-дифосфат расщепляется на две молекулы триозофосфата. Образуются диоксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат. При участии триозофосфатизомеразы происходит образование глицеральдегид-3-фосфата из диоксиацетонфосфата. Глицеральдегид-З-фосфат окисляется, и в присутствии неорганического фосфата синтезируется 1,3-дифосфоглицериновая кислота. Эту реакцию катализирует глицеральдегидфосфатдегидрогеназа.

Следующий этап — образование 3- фосфоглицериновой кислоты с помощью фермента фосфоглицераткиназы и АТФ. Вторая молекула АТФ синтезируется при образовании пирувата из фосфоенолпирувата под воздействием пируваткиназы. Tak, расходуются две молекулы АТФ, а образуются четыре, так как из каждой молекулы глюкозы возникают две молекулы пирувата. Это небольшое количество энергии обеспечивает сохранение нормального ионного баланса эритроцита.

Гликолиз завершается восстановлением пирувата в лактат, который проникает через мембрану эритроцитов и сгорает в цикле трикарбоновых кислот в других тканях. В эритроцитах в отличие от других тканей в ходе гликолиза образуется в большом количестве 2,3-дифосфоглицериновая кислота, соединяющаяся с β-цепями глобина и необходимая для отдачи кислорода тканям в результате понижения сродства гемоглобина к кислороду.

Второй путь распада глюкозы в эритроцитах — это пентозофосфатный цикл, в процессе которого в эритроците образуется восстановленная форма кофермента НАДФ, необходимого для восстановления глутатиона. Восстановленный глутатион в эритроците — основное вещество, противостоящее воздествию окислителей. Активный водород сульфгидрильной группы глутатиона используется для нейтрализации перекисей, образующихся в мембране и нарушающих ее целостность,

В настоящее время описаны наследственные нарушения активности ферментов гликолиза — гексокиназы, гексофосфатизомеразы фосфофруктокиназы, триозофосфатизомеразы, глицеральдегидфосфатдегидрогеназы, 2,3-дифосфоглицеромутазы, 3-фосфоглицераткиназы, пируваткиназы.

Все эти нарушения встречаются очень редко. Даже дефицит пируваткиназы, встречающийся намного чаще, чем остальные, описан в немногим более чем в 200 Prípady.

Medzi нарушений активности ферментов пентозофосфатного цикла наиболее важен дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Этот дефект эритроцитов — наиболее распространенная наследственная аномалия. Значительно реже наблюдается дефицит активности 6-фосфоглюконатдегидрогеназы.

Z нарушений активности ферментов системы глутатиона описан дефицит синтетазы глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы.

Известен ряд ферментных дефектов в системе метаболизма нуклеотидов: аденилаткиназы, аденозинтрифосфатазы и пиримидин-5-нуклеотиднуклеозидазы. Указанные нарушения встречаются крайне редко.

В патогенезе анемии, связанной с дефицитом активности ферментов гликолиза, главную роль играет нарушение выработки энергии, вследствие чего изменяется ионный состав эритроцитов, укорачивается продолжительность их жизни. Разрушение эритроцитов осуществляется главным образом внутриклеточно макрофагами селезенки и печени.

При нарушении активности ферментов пентозофосфатного цикла, системы глутатиона разрушение эритроцитов связано с перекисным окислением мембраны и чаще всего происходит при воздействии окислителей (lieky), обычно в сосудистом русле. Иногда при этих ферментных нарушениях происходит внутриклеточное разрушение эритроцитов, неотличимое по клинической картине от гемолиза при анемиях, связанных с дефицитом ферментов гликолиза.

Клинические проявления гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза

Клинические проявления гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза могут быть различными — от тяжелых до бессимптомных форм. В большинстве случаев по клиническим проявлениям невозможно отличить один ферментный дефицит от другого.

У большинства больных наблюдается нерезко выраженная гемолитическая анемия с постоянным снижением гемоглобина до 5,59—6,83 ммоль/л (90—110 г/л) и периодическими гемолитическими кризами на этом фоне при инфекции или беременности. У некоторых больных содержание гемоглобина никогда не снижается и болезнь проявляется лишь небольшой иктеричностью склер. Значительно реже отмечается выраженная желтуха.

Селезенка увеличивается у большинства больных, иногда в значительной степени. Нормальные размеры селезенки не исключают наличия гемолитической анемии, связанной с нарушением активности ферментов. У некоторых больных увеличивается печень.

Единичные описанные случаи наследственного дефицита активности глюкозофосфатизомеразы, триозофосфатизомеразы сопровождались выраженной гемолитической анемией. При дефиците активности фосфофруктокиназы, гексокиназы, 3-фосфоглицераткиназы течение гемолитической анемии обычно не тяжелое. При дефиците активности пируваткиназы, 2,3-дифосфоглицеромутазы, глицеральдегидрофосфатдегидрогеназы наряду с отсутствием клинических проявлений могут наблюдаться очень тяжелые формы ферментативного дефекта эритроцитов.

Возможно сочетание дефицита активности ферментов эритроцитов с другими наследственными поражениями, например с миастеническим синдромом, связанным с нарушением активности ферментов, участвующих в распаде гликогена мышц, с ихтиозом и др. При дефиците активности гексокиназы, триозофосфатизомеразы помимо анемии наблюдались лейко- a trombocytopénia.

При дефиците активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, редуктазы глутатиона чаще всего наблюдается острая гемолитическая анемия, súvisiace s liekmi. Такой дефицит ферментов может обусловливать и клиническую картину постоянной гемолитической анемии, не отличающейся по своим проявлениям и гематологическим показателям от гемолитической анемии, связанной с дефицитом активности ферментов гликолиза. При этом наблюдаются желтушность, splenomegália, постоянная умеренная анемия.

Характерной особенностью дефицита активности пиримидин-5-нуклеотидазы является резко выраженная базофильная пунктация эритроцитов при нетяжелой анемии. Селезенка незначительно увеличена.

Лабораторные показатели гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза

Krvný obraz зависит от клинических проявлений заболевания. Содержание гемоглобина и эритроцитов может быть нормальным, иногда наблюдается выраженная анемия (Hb 2,48—3,72 ммоль/л, или 40—60 г/л). Farebný index blízko k jednote, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах приближается к норме.

Морфология эритроцитов может быть различной — от нерезко выраженного микросфероцитоза до макроцитоза. Часто обнаруживаются выраженный анизоцитоз, poikilocytóza boli, полихромазия эритроцитов. При многих формах анемии определяется мишеневидность эритроцитов, иногда наблюдается их базофильная пунктация. При дефиците активности 3-фосфоглицерокиназы обнаруживаются эритроциты с волнистым краем и шиловидными выростами, Jolly krvinky, при дефиците активности пируваткиназы — разнородные эритроциты. Наиболее характерны макроциты, попалаются единичные микросфероциты, имеется склонность к уплощению клеток, иногда выявляются эритроциты с фестончатыми краями или в виде тутовой ягоды. При дефиците активности глицеральдегидрофосфатдегидрогеназы отмечается выраженный макродитоз эритроцитов.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов у большинства больных нормальное. Лишь в редких случаях описывается сочетанный ферментативный дефект эритроцитов, leukocytov a krvných doštičiek. СОЭ обычно нормальная.

Для всех форм гемолитической анемии, протекающей с постоянным гемолизом, характерно раздражение красного ростка костного мозга, та или иная степень повышения количества ретикулоцитов.

При трепанобиопсии в большинстве случаев выявляется гиперплазия костного мозга за счет увеличения количества эритрокариоцитов, уменьшение количества жирового (žltý) kostná dreň.

Осмотическая резистентность эритроцитов может быть различной даже при одном и том же дефекте эритроцитов.

Дифференциальная диагностика гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза

Ранее придавалось значение тесту аутогемолиза. Предполагалось, что в случаях, когда глюкоза корригирует гемолиз in vitro, дефект ферментов гликолиза исключается тогда как в тех случаях, когда глюкоза эффекта не оказывает, дефицит активности пируваткиназы или других ферментов гликолиза очень вероятен. Однако исследования доказали относительную ценность этого метода. Результаты аутогемолиза зависят от степени его в данный конкретный момент, выраженности патологического процесса у данного больного и многих других факторов.

Среди лабораторных тестов, имеющих ориентировочное значение, но дающих возможность отграничить определенную группу заболеваний, следует отметить появление телец Гейнца после инкубации эритроцитов с β-ацстилфенилгидрозином. Тельца Гейнца легко образуются при нарушении активности ферментов пентозофосфатного цикла и системы глутатиона, а также при наличии некоторых форм нестабильного гемоглобина.

Клинические и гематологические проявления заболевания в какой-то мере зависят от уровня поражения, так как важен не только факт нарушения образования АТФ в результате того или иного дефекта, но и то, какой промежуточный продукт накапливается в зависимости от локализации наследственного ферментативного дефекта. Имеет значение и неоднородность ферментативного нарушения при одной и той же локализации дефекта. Так же как и при гемоглобинопатиях, разные замещения аминокислот в молекуле фермента эритроцитов могут обусловливать различные изменения функции фермента, отсюда и различия в клинических проявлениях заболевания.