Indinavirsulfát
Keď ATH:
J05AE02
Ингибитор ВИЧ-протеазы. Белый или почти белый гигроскопичный кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и метаноле.
Farmakologický účinok.
Protivírusový, inhibíciu HIV proteázy.
Aplikácia.
По данным Lekári Desk Reference (2003), индинавира сульфат в комбинации с антиретровирусными средствами показан для лечения ВИЧ-инфекции.
Precitlivenosť; нельзя назначать одновременно с терфенадином, cizapridom, astemizolom, triazolamom, midazolam alebo prípravky na báze námeľových extraktov (inhibícia izoenzýmu CYP3A4 indinavirom môže viesť k zvýšeným koncentráciám týchto liekov v krvi, что может вызывать тяжелые или угрожающие жизни реакции).
Tehotenstvo, laktácie, detstva (Bezpečnosť a účinnosť u detí neboli identifikované).
Keď tehotenstvo je možné, только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (adekvátne a dobre kontrolované štúdie u tehotných žien neboli vykonané).
Kategória akcie za následok FDA - C. (Štúdia reprodukcie u zvierat bolo zistené, nepriaznivé účinky na plod, a adekvátne a dobre kontrolované štúdie u tehotných žien, ktoré nie sú držané, Avšak, potenciálne prínosy, spojená s drogami v tehotenstve, môžu byť dôvodom jeho použitie, aj cez možné riziko.)
Schopnosť indinaviru vylučovať sa do mlieka dojčiacich žien nebola stanovená.. V experimentálnych štúdií preukázali,, že indinavir prechádza do materského mlieka u dojčiacich potkanov. V čase liečby by mala prestať dojčiť (kvôli možnosti závažných vedľajších účinkov u dojčiat, dojčené).
Nevedno, zvyšuje indinavir, užívaná matkou počas perinatálneho obdobia, fyziologická hyperbilirubinémia u novorodencov.
Vedľajšie účinky, spojené s indinavir sulfátom a pozorované u viac ako 2% Pacienti (na základe dvojito zaslepených výsledkov, multicentrické, randomizovanej, dokončený test, uskutočnené v Brazílii – štúdia 028), sú uvedené v tabuľke 1.
Klinicky významné vedľajšie účinky strednej alebo ťažkej závažnosti, sa vyskytli u ≥ 2 % pacientov (Štúdium 028)
| Telesných systémov / Nežiaduce účinky | Frekvencia výskytu, % | ||
Indinavir sulfát (n = 332) | Indinavirsulfát + zidovudín (n = 332) | Zidovudín (n = 332) | |
| Telo ako celok | |||
| Bolesť brucha | 16,6 | 16,0 | 12,0 |
Slabosť/únava | 2,1 | 4,2 | 3,6 |
Horúčka | 1,5 | 1,5 | 2,1 |
Nevoľnosť | 2,1 | 2,7 | 1,8 |
| Gastrointestinálny trakt | |||
Nevoľnosť | 11,7 | 31,9 | 19,6 |
Hnačka | 3,3 | 3,0 | 2,4 |
Zvracanie | 8,4 | 17,8 | 9,0 |
| Kyslé grganie | 2,7 | 5,4 | 1,8 |
Anorexia | 2,7 | 5,4 | 3,0 |
| Zvýšená chuť do jedla | 2,1 | 1,5 | 1,2 |
Dyspepsia | 1,5 | 2,7 | 0,9 |
Žltačka | 1,5 | 2,1 | 0,3 |
| Kardiovaskulárny systém a krv | |||
Anémia | 0,6 | 1,2 | 2,1 |
| Muskuloskeletálny systém | |||
| Bolesť chrbta | 8,4 | 4,5 | 1,5 |
| Nervový systém a zmyslové orgány | |||
| Bolesť hlavy | 5,4 | 9,6 | 6,0 |
Závrat | 3,0 | 3,9 | 0,9 |
Ospalosť | 2,4 | 3,3 | 3,3 |
| Zvrátenie chuti | 2,7 | 8,4 | 1,2 |
| Koža | |||
Svrbenie | 4,2 | 2,4 | 1,8 |
Vyrážka | 1,2 | 0,6 | 2,4 |
| Urogenitálny systém | |||
| Nefrolitiáza (vrátane renálnej koliky, боль в боку с/без гематурии) | 8,7 | 7,8 | 8,1 |
Dizurija | 1,5 | 2,4 | 0,3 |
В ходе ряда клинических испытаний примерно у 12,4% (301/2429) Pacienti, получавших индинавира сульфат в рекомендуемых дозах, был отмечен нефролитиаз, vr. боль в боку с гематурией (включая микрогематурию) или без нее (v rozmedzí od 4,7% na 34,4% в различных исследованиях); средний срок клинических испытаний составлял 47 Slnka (v rozmedzí od 1 дня до 242 Slnka, 2238 пациентов завершили исследование). В ходе клинических испытаний во время двойной слепой фазы при развитии нефролитиаза на фоне лечения индинавира сульфатом у 2,8% (7/246) пациентов развился гидронефроз, v 4,5% (11/246) — установлен стент. После острых приступов у 4,9% (12/246) пациентов лечение было отменено.
При лечении индинавира сульфатом наблюдались случаи бессимптомной гипербилирубинемии (общий билирубин ≥2,5 мг/дл), которая проявлялась главным образом повышением непрямого билирубина (o 14%) и менее чем в 1% случаев сопровождалась повышением АЛТ или АСТ.
Гипербилирубинемия и нефролитиаз встречались с большей частотой при приеме доз, presahujúca 2,4 g / deň (по сравнению с приемом доз ≤2,4 г/сут).
Данные некоторых лабораторных анализов тяжелой и угрожающей жизни степени выраженности (Štúdium 028)
Indikátory | Kmitočet, % | |||
Indinavirsulfát (n=329) | Indinavirsulfát + zidovudín (n=320) | Zidovudín (n=330) | ||
Гематология | ||||
| Понижение гемоглобина менее 70 g / l | 0,6 | 0,9 | 3,3 | |
| Понижение числа тромбоцитов менее 50·109/l | 0,9 | 0,9 | 1,8 | |
| Понижение числа нейтрофилов менее 0,75·109/l | 2,4 | 2,2 | 6,7 | |
| Биохимия крови | ||||
| Повышение АЛТ более 500% ВГН* | 4,9 | 4,1 | 3,0 | |
| Повышение АСТ более 500% VGN | 3,7 | 2,8 | 2,7 | |
| Общий билирубин сыворотки более 250% VGN | 11,9 | 9,7 | 0,6 | |
| Повышение амилазы сыворотки более 200% VGN | 2,1 | 1,9 | 1,8 | |
| Повышение глюкозы более 13,875 mmol / l | 0,9 | 0,9 | 0,6 | |
| Zvýšenie kreatinínu viac ako 300% VGN | 0 | 0 | 0,6 | |
* VGN – horná hranica normálu
Telo ako celok: prerozdelenie/nahromadenie tuku v zadnej časti hlavy, hruď, brucha a retroperitoneálnej oblasti.
Kardiovaskulárny systém a krv: kardiovaskulárne choroby, vr. infarkt myokardu, angína, cerebrovaskulárne poruchy, повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, Akútna hemolytická anémia (cm. Bezpečnostné opatrenia).
Gastrointestinálny trakt: abnormálna funkcia pečene, zápal pečene, zlyhanie pečene (cm. Bezpečnostné opatrenia), pankreatitída, brušné distenzia, žltačka, dyspepsia.
Alergické reakcie: anafylaktoidné reakcie, žihľavka, vaskulitída.
Nervový systém a zmyslové orgány: оральная парестезия, depresia.
Kože a jeho prídavky: vyrážka, vr. многоформная эритема и синдром Стивенса — Джонсона, giperpigmentatsiya, alopécia, врастание ногтей пальцев стоп и/или паронихия, svrbenie.
Urogenitálny systém: nefrolitiáza, vr. s poruchou funkcie obličiek, vrátane akútneho zlyhania obličiek (cm. Bezpečnostné opatrenia), pyelonefritída s bakteriémiou alebo bez nej, kristallurija; intersticiálna nefritída, niekedy s ukladaním kryštálov indinaviru; у некоторых пациентов интерстициальный нефрит не прекращался после окончания приема индинавира сульфата; leukocytúria, dizurija.
Ostatné: впервые выявленный сахарный диабет, обострение имеющегося сахарного диабета, giperglikemiâ (cm. Bezpečnostné opatrenia), artralgia, повышение триглицеридов сыворотки, повышение холестерина сыворотки.
Не следует назначать одновременно с терфенадином, cizapridom, astemizolom, triazolamom, midazolam alebo prípravky na báze námeľových extraktov (ингибирование индинавиром CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови и к развитию тяжелых или угрожающих жизни реакций).
Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3А4 и заметно снижает концентрацию индинавира в плазме (Tam by mali byť menovaní v rovnakom čase).
Взаимодействие индинавира с препаратами, которые являются менее мощными индукторами CYP3A4, чем рифампицин, napr, fenobarbital, fenytoín, карбамазепин и дексаметазон не изучали; при совместном приеме следует соблюдать осторожность (возможно понижение концентрации индинавира в плазме).
Prípravy, содержащие экстракт зверобоя, снижают плазменный уровень индинавира (возможно снижение эффективности лечения).
Súčasné podávanie rifabutínu a indinaviru je sprevádzané zvýšením koncentrácie rifabutínu a znížením koncentrácie indinaviru v plazme (необходимо снижение дозы рифабутина и повышение дозы индинавира).
В связи с увеличением концентрации в плазме индинавира, Keď sa indinavir a ketokonazol podávajú súbežne, zvážte zníženie dávky indinaviru.
Itrakonazol je inhibítor CYP3A4, čo zvyšuje plazmatické koncentrácie indinaviru (pri súbežnom podávaní je potrebné zníženie dávky indinaviru).
При одновременном назначении индинавира и эфавиренза в связи с ферментной индукцией понижается концентрация индинавира в плазме крови (необходимо увеличение дозы индинавира).
По результатам одного опубликованного исследования, у ВИЧ-инфицированных мужчин (n=6) совместное применение индинавира и силденафила цитрата приводило к взаимному повышению концентрации индинавира (vr. AUC в интервале 0–8 ч после приема — на 11%, Cmax — на 48%) и силденафила (AUC повышалось на 340%) v krvi (следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития неблагоприятных эффектов силденафила).
Одновременное применение индинавира сульфата с ловастатином или симвастатином не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при приеме ингибиторов протеаз (включая индинавира сульфат) одновременно и с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, metabolizované s účasťou CYP3A4 (napr, аторвастатин кальций или церивастатин натрия), tk. táto kombinácia liekov môže zvýšiť riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy.
V štúdiách s nasledujúcimi liekmi sa nepozorovali žiadne klinicky významné interakcie: zidovudín, zidovudín/lamivudín, trimetoprim / sulfametoxazol, flukonazol, Izoniazid, klaritromycín, Metadón, cimetidín, chinidín, antikoncepčné prostriedky obsahujúce noretisterón/etinylestradiol.
Nadmerná dávka.
Je ich viac 60 hlásenia akútneho alebo chronického predávkovania u ľudí (vr. pri užívaní dávok až 23 раз превышающих рекомендуемую суточную дозу 2,4 g). В большинстве случаев наблюдались почечные симптомы (nefrolitiáza, bolesť v boku, hematúria) и желудочно-кишечные симптомы (nevoľnosť, vracanie, hnačka).
Vnútri, pre 1 hodiny pred alebo po 2 ч после приема пищи с небольшим количеством воды или др. kvapaliny (обезжиренное молоко, šťava, káva, čaj) или одновременно с приемом легкой пищи (кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром и др.). Odporúčaná dávka - 2,4 g / deň (podľa 800 mg každý 8 žiadna).
При терапии индинавиром развивается нефролитиаз. В некоторых случаях нефролитиаз сопровождается нарушением функции почек или острой почечной недостаточностью, пиелонефритом с бактериемией или без нее. При появлении признаков или симптомов нефролитиаза, включая боль в боку с гематурией (vr. mikrogematuriâ) или без нее, следует рассмотреть возможность временной приостановки (napr, на 1–3 дня) или прекращения терапии. Всем пациентам во время лечения рекомендуется достаточная гидратация (Nemenej 1,5 litrov za deň).
Во время постмаркетинговых наблюдений у больных, леченных индинавиром, Boli hlásené zriedkavé prípady intersticiálnej nefritídy s medulárnou kalcifikáciou a kortikálnou atrofiou, pozorované u pacientov s ťažkou asymptomatickou leukocytúriou (viac 100 клеток/поле зрения). Пациенты с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией нуждаются в дальнейшем обследовании.
Имеются сообщения о развитии острой гемолитической анемии, vr. smrteľný (после подтверждения диагноза следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить и отмена препарата).
Počas liečby indinavirsulfátom boli hlásené prípady hepatitídy., sprevádzané zlyhaním pečene a smrťou. Väčšina z týchto pacientov však mala iné ochorenia a/alebo v tom istom čase dostávala inú liečbu., поэтому причинная связь между приемом индинавира сульфата и этими явлениями не установлена.
Tam boli správy, полученные в постмаркетинговых исследованиях, о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших лечение ингибиторами протеаз. Некоторым больным для коррекции этих нарушений требовалось назначение или коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических средств. V niektorých prípadoch sa vyvinula diabetická ketoacidóza. U niektorých pacientov hyperglykémia pretrvávala aj po vysadení inhibítora proteázy.. Частота и причинная связь между этими явлениями и терапией ингибитором протеазы не установлена.
Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях у больных гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз. У некоторых больных потребовалось дополнительное введение фактора VIII. Во многих из этих случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или возобновлено. Причинная связь между лечением ингибитором протеаз и подобными эпизодами не установлена.
У больных с печеночной недостаточностью, обусловленной циррозом, дозировка должна быть уменьшена в связи со сниженным метаболизмом индинавира сульфата.
При необходимости совместного применения индинавира и диданозина следует принимать их на пустой желудок с интервалом не менее 1 žiadna, tk. для оптимального всасывания индинавира требуется нормальная (kyslý) среда в желудке, а при приеме диданозина pH в желудке повышается.
