Fluvastatín

Keď ATH:
C10AA04

Charakteristický.

Fluvastatín (sodná soľ) — gigroskopicny prášok z bielej, svetlo-žltá farba, vo vode rozpustné, etanol a metanol. Molekulová hmotnosť 433,46.

Pharmacological akcie.
Gipoholesterinemicescoe.

Aplikácia.

По данным Lekári Desk Reference (2009), fluvastatín sodíka ukázal dospelí (senior 18 leta):

– na zníženie zvýšenej hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridov, Apolipoproteín v a zvýšenie HDL cholesterolu u pacientov s Primárna hypercholesterolémia a lipidov (Typ IIA a IIB Fredricksonova), mať žiadnu adekvátnu odpoveď na dietoterapiu a iné non-droga metód;

– na spomalenie progresie koronárnej aterosklerózy u pacientov s ISCHEMICKOU chorobou srdca (ako súčasť stratégie liečby, zameraných na zníženie hladín celkového cholesterolu a LDL cholesterolu).

– na sekundárnu prevenciu závažných kardiovaskulárnych komplikácií u pacientov s ischemickou chorobou srdca potom, čo strávil perkutánna angioplastics;

deti a dospievajúci:

– v kombinácii s diétna liečba na zníženie celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, Apolipoproteín chlapcov a dievčatá (aspoň prostredníctvom 1 rok po prvej menštruácii) vo veku 10-16 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, mať žiadnu adekvátnu odpoveď na diéta terapia, Keď základný LDL ≥ 190 mg/dl, alebo ak zdroj úroveň LDL CHOLESTEROLU ≥ 160 mg/dl a máte jeden alebo viac rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení (vr. skoré ICHS u príbuzných);

Kontraindikácie.

Precitlivenosť, ochorenie pečene v aktívnej fázy alebo trvalé zvýšenie koncentrácie v sére pečene transaminaz nejasné etiológie, tehotenstvo, dojčenie.

Obmedzenie platí.

Vek do 10 leta (bezpečnosť a účinnosť aplikácie nie je aktuálne nainštalovaný).

Tehotenstvo a dojčenie.

Kontraindikované v tehotenstve. Výskum uplatnenia fluvastatina sodného u tehotných žien. Však, existujú ojedinelé správy o vrodené anomálie, sprievodné v maternici vystavenia iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy.

Ako inhibítory HMG-CoA reduktázy znižuje syntézu cholesterolu a, možná, syntézu cholesterolu ďalších biologicky aktívnych látok (sú kľúčové komponenty pre vývoj embrya), vrátane syntézy steroidných a tvorba bunkových membrán, môžu spôsobiť porušovanie vývoja embrya pri vymenúvaní tehotných žien.

Fluvastatín sodíka spôsobuje oneskorenie vývoja kostry potomstva potkanov pri dávkach 12 mg/kg/deň a králikov pri dávkach u potomstva 10 mg / kg / deň. Offset hrudných stavcov u potomkov potkanov pri dávke 36 mg / kg, ktorý bol toxických pre samice-matky.

Výskum, v ktorých samice potkanov dostal dávku v treťom trimestri 12 a 24 mg / kg / deň, preukázaná úmrtnosť matiek pri pôrode, ku dňu pôrodu a šestonedelia. Okrem, Tam boli prípady úmrtí plodu a novorodenca. Účinky na maternicu alebo plod, kedy dávka 2 mg/kg/deň sa nezistil. V druhej štúdii v dávkach 2, 6, 12 a 24 mg/kg/deň odhalil ich úmrtia pri dávkach od 6 mg/kg a vyššie. Okrem toho študoval vplyv dávky 12 alebo 24 mg/kg/deň s alebo bez sprievodných doplnkov mevalonate, potrebný na biosyntézu cholesterolu, za účasti HMG-CoA reduktázy. Súčasné použitie mevalonate úplne zabrániť materskej a novorodeneckej úmrtnosti, ale nie zabrániť poklesu telesnej hmotnosti dávky mláďat 24 mg/kg/deň pri pôrode, aj prostredníctvom 7 dní po pôrode.

Ženy v plodnom veku fluvastatín vymenovať len, Ak možnosť otehotnenia je nepravdepodobné a boli informovaní o potenciálne riziko pre plod. Ak sa liečba tejto skupiny tehotenstva, sa liečba, informovať pacienta o potenciálne riziko pre plod.

Kategória akcie za následok FDA - X. (Testy na zvieratách alebo klinických štúdií ukázali porušenie plodu a / alebo existujú dôkazy rizika nežiaducich účinkov na ľudský plod, získané vo výskume alebo praxi; riziko, spojené s užívaním drog v tehotenstve, väčší ako potenciálne prínosy.)

Kontraindikovaný u dojčiacich (V predklinických štúdiách preukázali, že fluvastatín je prítomný v materskom mlieku, pomer fluvastatina v mlieku a plazme 2:1).

Vedľajšie účinky.

Vo všetkých klinických štúdiách 1% (32/2969) Pacienti, liečených fluvastatín sodíka kapsuly, prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov (dĺžka liečby v rozmedzí od 1 na 36 mesiace alebo viac, Priemerná hodnota je 16 Mesiaca). V kontrolovanej štúdii, sa vyskytli vedľajšie účinky 0,8% (32/4051) pacientov ročne v liečbe fluvastatinom v porovnaní s 1,1% (4/355) Pacienti, placebo. Intenzita nežiaducich účinkov bola mierna až stredne.

V kontrolovaných klinických skúšaniach 3,9% (36/912) Pacienti, liečených fluvastatín retard tablety 80 mg, prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov (Dôvodom nie je nainštalovaný).

V tabuľke sú klinicky vyjadrená vedľajšie účinky, pozorované pri užívaní fluvastatina (kapsule, retard), v kontrolovaných štúdiách s viac frekvencií 2%, bez ohľadu na svoje dôvody.

Stôl

Vedľajšie účinky, pozorovaný u pacientov pri podávaní fluvastatina

* Kontrolovaných štúdií pri užívaní kapsúl (20 a 40 mg denne alebo 40 mg dvakrát denne)

** Kontrolovaných štúdií pri užívaní retard tablety 80 mg

NA – údaje nie sú k dispozícii

Nižšie sú uvedené nežiaduce účinky, pozorované pri užívaní drog tejto triedy. Účinkov uvedených nižšie nie sú všetci nevyhnutne spojené s terapia fluvastatinom sodný.

Pohybového aparátu: svalové kŕče, myalgia, myopatia, raʙdomioliz, artralgia.

Neurologické a psychiatrické: dysfunkcia niektoré hlavových nervov (vrátane zmeny chuti, narušenou funkciou okohybné svaly, Bellov paralýza), tremor, závrat, závrat, strata pamäti, parestézia, perifericheskaya neuropatia, periférne ochrnutie, duševné poruchy, poplach, nespavosť, depresia.

Hypersenzitívne reakcie: syndrómom bolo hlásené príležitostne pravda precitlivenosť, zahŕňa jeden alebo viac nasledujúcich prejavov: anafylaxia, angioedém, volchanochno syndróm; reumatická polymyalgia, vaskulitída, purpura, trombocytopénia, leukopénia, gemoliticheskaya anémia, zvýšiť rýchlosť sedimentácie erytrocytov, eozinofilija, artritída, artralgia, žihľavka, asténia, fotosenzitivita, horúčka, zimnica, návaly horúčavy, nevoľnosť, dýchavičnosť, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém (vrátane Stevensovho - Johnsonovho syndrómu).

Gastro-črevné: pankreatitída, zápal pečene (vrátane chronickej aktívnej hepatitídy), cholestatická žltačka, tukové zmeny v pečeni a zriedka cirhózy, nekrózy pečene ful'minantnyj, hepatom; anorexia, vracanie.

Dermatologické: alopécia, pruritu. Hlásené rôzne kožné zmeny (napríklad, uzliny, odfarbenie, suchá koža/slizniciach, zmeny vlasov/nechtov).

Reprodukčného: gynekomastia, strata libida, erektilnej dysfunkcie.

Očné: progresiu katarakty (šedý zákal), oftalmoplegie.

Odchýlky laboratórnych parametrov: zvýšenie transamináz, Alkalická fosfatáza, gama-glutamyl, transpeptidázy a bilirubínu; ochorenie štítnej žľazy.

Najčastejšie vedľajšie účinky, pozorované v klinických štúdiách u detí a dospievajúcich s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, sa DOF a infekcie.

Spolupráca.

Tieto informácie o interakciách prijaté v štúdiách s použitím fluvastatina vo forme kapsúl. Podobné štúdie pomocou fluvastatina v podobe retard tablety sa neuskutočnili (cm. aj "bezpečnostné opatrenia").

V štúdiách in vitro relácie, metabolizmus fluvastatina zapojené mnohé ovplyvňuje izoenzým cytochrómu P450 (v podstate CYP2C9 je približne 75%, rovnako ako CYP2C8 izoenzýmov — približne 5% CYP3A4 je približne 20%). Keď inhibíciu nijako jednotného fluvastatina iní môžu kompenzovať jej nedostatočnosť.

V štúdiách naživo relácie, že inhibítory CYP3A4 substrátov /, napríklad ciklosporín, Erytromycín a itrakonazol, majú malý vplyv na farmakokinetiku fluvastatina, potvrdí, že nižšia účasť izofermenta CYP3A4 v jeho metabolizmus. Spoločnú žiadosť s fenytoínom zvyšuje hladinu fenitoina a fluvastatina, potvrdí, že prevládajúca časť metabolizmu CYP2C9 fluvastatina.

Kombinované používanie fluvastatina sodného vo forme kapsúl s rýchle uvoľnenie-kyselina nikotínová alebo propranolol neovplyvňuje biologickú dostupnosť sodný fluvastatina.

Príjem sodíka fluvastatina vo forme kapsúl spolu s rýchle uvoľnenie-kolestiraminom alebo interval 4 hodín po jeho použitie znižuje AUC viac ako fluvastatina 50% a C_max v 50-80%. Avšak, použitie fluvastatina prostredníctvom 4 hodiny po kolestiramina vedie k aditívnemu účinku na klinicky významné zlepšenie, v porovnaní s používaním týchto liekov samostatne režim.

Fluvastatín (20 mg / deň) nemení plazmatické hladiny cyklosporínu, kým s ním aplikácia upacientov transplantovanej obličky, nachádza sa na ciklosporinovoj spôsob liečby. Nárast AUC fluvastatina 1,9 doba, C_max - V 1,3 v porovnaní s ovládaním.

Kríž-štúdie zahŕňajúce 18 Pacienti, dlho liečených digoxínom, fluvastatín jednorazovou dávkou 40 mg neovplyvňuje AUC digoxínu, ale zdvihol svoj C_max na 11% a mierne zvýšené obličiek klirens.

Erytromycín (odnokratnaya dávka 500 mg) neovplyvňuje rovnováhy plazmatické hladiny fluvastatina (40 mg / deň).

Kombinované používanie fluvastatina (40 mg) a itrakonazol (100 mg / deň po dobu 4 dní) neovplyvňuje plazmatické hladiny týchto liekov.

Plazmatické hladiny fluvastatina (20 mg 2 raz denne) alebo gemfibrosila (600 mg 2 raz denne) Nemeňte, keď ich spoločného prijímania.

Jednorazový ráno príjem fenitoina (300 mg v rozšírenej forme) zvýšenie C_max fluvastatina (40 mg) v rovnováhe vo fáze 27% a AUC je na 40%, Keďže fluvastatín zvyšuje (C)_max fenitoina na 5% a AUC of 20%. Pacienti, osoby poberajúce fenytoín, musia byť pod neustálym dohľadom, najmä na začiatku terapie, fluvastatinom alebo keď je dávka.

Kombinované používanie fluvastatina (40 mg) zvýšenie C_max a AUC diklofenaku na 60 a 25% príslušne.

U zdravých dobrovoľníkov, spoločného jednotného alebo opakované použitie sodný fluvastatina (40 mg / deň) a tolbutamida (1 g) nemá žiadny klinicky významný vplyv na plazmatické hladiny oboch drog.

U pacientov s diabetes mellitus inzulín-nezávislý, liečených glibenklamid (N = 32), vymenovanie fluvastatina (40 mg 2 dvakrát denne po dobu 14 dní) spôsobil zvýšenie C_max, AUC a T_1/2 glibenklamida na 50, 69 a 121% príslušne. Glibenklamid (5-20 mg/deň) zvýšené hodnoty C_max a AUC fluvastatina pre 44 a 51% príslušne. V tejto štúdii neboli vykonané žiadne zmeny hladiny glukózy, inzulín a c-peptid. Avšak pacienti, prijímanie glibenklamid, musia byť pod neustálym dohľadom, najmä keď dávka zvýšiť na fluvastatina 40 mg 2 raz denne.

Súčasné použitie fluvastatina s lozartanom neovplyvňuje biologickú dostupnosť ani Losartan, ani jeho metabolity.

Kombinované použitie sodný fluvastatina s cimetidín, omeprazol a ranitidín vedie k výraznému zlepšeniu v C_max (43, 70 a 50% príslušne) AUC и (24-33%) fluvastatina 18-23% pokles jeho plazmatický klírens.

Vymenovanie sodný fluvastatina pacientov, predtým receiving rifampínu, následok výrazné zníženie C_max (59%) AUC и (51%) a významné (95%) nárast plazmatický klírens.

V pokusoch in vitro štúdia na lepenie s veveričky ukazuje nedostatok spolupráce v terapeutických koncentráciách. Spoločnú žiadosť jednorazovej dávky warfarínu (30 mg) mladých zdravých mužov, príjem sodíka fluvastatínu (40 mg / deň po dobu 8 dní), nevedie k zvýšeným koncentráciám racemického warfarínu. V porovnaní s warfarín a placebom spoločnú žiadosť nebola nájdená vplyv na činnosť od protrombínu komplexné. Existujú však dôkazy o krvácanie a/alebo zvýšenie PV pacientov, užívajúcich antikoagulanciá, v spojení s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Preto je u pacientov, prijímajúci antikoagulanciá varfarinovogo typu, Je potrebné úzko monitorovať RO na začiatku liečby, fluvastatinom sodný, alebo zmeniť dávku.

Nadmerná dávka.

LD₅₀ ústne bolo viac 2 g/kg u myší a viac 0,7 g/kg u potkanov.

Fluvastatín menovaný zdravých dobrovoľníkov v maximálne jednej dávky 80 mg (vo forme kapsúl), Kým tam boli žiadne klinicky významné nežiaduce účinky. Keď priradíte fluvastatina v rozšírenej forme maximálna dávka bola 640 mg pre 2 Slnka. V tomto prípade tolerancia lieku nebol veľmi dobrý, rôzne sťažnosti boli pozorované v krvi a zvýšenie plazmatických hladín transamináz (IS, GOLD).

Liečba: symptomatický, potrebné podporné akcie. V súčasnosti neznámy, či fluvastatín a jeho metabolitov dialýzy.

Dávkovanie a správa.

Vnútri, bez ohľadu na jedlo. Pacienti, ktorí potrebujú znížiť LDL cholesterolu ≥ 25% pôvodnej dávky 40 mg (1 čiapky.) alebo 80 mg (1 retard Tabl.p.o.) 1 Raz za deň alebo večer 80 mg 2 vstupné (kapsuly 40 mg 2 raz denne). Pacienti, ktorí potrebujú znížiť LDL cholesterolu <25%, počiatočná dávka - 20 mg. Odporúčaná dávka je 20-80 mg/deň. Po maximálne zníženie cholesterolu LDL (pozorujú sa 4 týždňoch liečby) pravidelne stanoviť hladinu lipidov a upraviť dávka fluvastatina. Terapeutický účinok fluvastatina je zachovaná podľa jeho dlhodobé užívanie.

Pacientov s ľudskej obličky od miernej až stredne úprava dávky sa nevyžaduje, fluvastatín prideľovaná pečení a iba <6% dávky vylúčilo v moči.

Pre deti: Odporúčaná počiatočná dávka 20 mg.

Pred liečbou pacient prechádza na štandardný gipoholesterinovu diétu, ktoré spĺňali v priebehu liečby.

Bezpečnostné opatrenia.

Pred ošetrením, cez 12 týždňoch liečby alebo pri zvýšení dávky fluvastatina je potrebné vykonať testy pečeňových definíciu. Monitorovaní pacienta, ste sa stretli zvyšovanie transaminaz pečene príznaky alebo, podržte, kým, Zatiaľ čo tieto ukazovatele sa nevráti do normálneho stavu. Ak úroveň AST alebo ALT v 3 krát vyššia ako horná hranica normy a zostane na tejto úrovni, liečba fluvastatinom prestať.

Buďte na pozore pred vymenovať pacienti s ochorením pečene v histórii alebo zneužitia alkoholu (odporúča sa starostlivé monitorovanie týchto pacientov).

Pacient musí byť upozornení na potrebu okamžite informovať lekára o výskyte Nevysvetliteľná svalová bolesť alebo slabosť svalov, najmä sprevádzaná nevoľnosťou alebo horúčkou. Nárast na úrovni kretininfosfokinase alebo Myo-terapia prestala.

Hlásené zvýšené riziko myopatie a/alebo rabdomyolýzy spoločné liečby HMG-CoA reduktázy s ziklosporinom, gemfibrozil, erytromycín alebo kyselina nikotínová. V klinických skúšaniach 74 nebola pozorovaná u pacientov pri liečbe fluvastatinom sodného v spojení s myopatiou kyselina nikotínová.

Fibratami v monoterapii je často spájaný s myopatiou. Kombinácia inhibítorov HMG-CoA reduktázy s fibratami by sa mal vypustiť.

Buďte na pozore pred vymenovať pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek dávku vyššie 40 mg (výskumu u týchto pacientov s fluvastatina pri vyšších dávkach sa neuskutočnili).

Upozornenie.

Terapia lipidov-meniť agentov možno považovať len po vylúčení sekundárnej prípadoch hyperlipidémia, napríklad zle kompenzovaný diabetes, gipotireoz, nefrotický syndróm, desproteinemia, obštrukčná choroba pečene, liečbe s inými liekmi alebo alkoholizmus. Pred liečbou fluvastatinom sodný, musíte určiť profil lipidov (celkového cholesterolu, HDL cholesterol a triglyceridy). U pacientov s triglyceridov obsahu <400 mg / dl (<4,5 mmol / l) LDL cholesterol je určená podľa vzorca: LDL cholesterol = celkový cholesterol HDL cholesterolu − − 1/5 Triglyceridy. U pacientov s triglyceridov obsahu >400 mg / dl (>4,5 mmol / l) Táto rovnica je menej presný, a koncentráciu LDL cholesterolu pomocou ultracentrifuge. Veľa pacientov s hypertriglyceridémiou LDL cholesterolu môže byť nižšia alebo normálne, Napriek zvýšenej hladiny celkového cholesterolu. V takýchto prípadoch nie je indikovaný na liečbu fluvastatínu.

Stanovenie obsahu tuku by mala byť aspoň 4 Slnka, a dávku podľa odpovede pacienta na liečbu.

Ak obsah triglyceridov po dosiahnutí požadovanej úrovne LDL cholesterol zostáva ≥ 200 mg/dl, Je potrebné pokračovať v liečbe na dosiahnutie primeranej úrovne non-HDL cholesterolu (celkového cholesterolu HDL cholesterolu). Cieľom terapie pre každú rizikovú skupinu je dosiahnuť non-HDL cholesterolu v 30 mg/dl vyššie, ako LDL cholesterolu.

Keď spolu s živice, viaže žlčové kyseliny (napríklad cholestyramín), fluvastatín je predpísaná v noci, aspoň, cez 2 hodín po pričom ihrisko vyhnúť významná interakcia.

Neodporúčame, zdieľanie s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy.