Èfavirenz

Keď ATH:
J05AG03

Charakteristický.

Кристаллический порошок от белого до слегка розового цвета, Je prakticky nerozpustný vo vode (< 10 ug / ml). Molekulová hmotnosť 315,68.

Farmakologický účinok.
Protivírusový, inhibíciu HIV reverznej transkriptázy.

Aplikácia.

ВИЧ−1 инфекция (kombinovaná terapia).

Kontraindikácie.

Precitlivenosť.

Obmedzenie platí.

Нельзя назначать одновременно с терфенадином, astemizolom, cizapridom, мидазоламом или триазоламом и алкалоидами спорыньи (конкуренция эфавиренза за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность проявления серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений в т.ч. сердечных аритмий, пролонгирования седативного эффекта или угнетения дыхания).

Tehotenstvo a dojčenie.

Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (napr, пероральные или другие гормональные контрацептивы).

В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (primeraných a dobre kontrolovaných štúdií u tehotných žien sa vykonala).

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. Štúdie na potkanoch preukázali, что эфавиренз экскретируется с молоком.

Vedľajšie účinky.

Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 Pacienti, príjem 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, aspoň, stredne, связанными с лечением, Boli sme:

Z nervového systému a zmyslových orgánov: závrat (9,2%), bolesť hlavy (6,3%), nespavosť (6,1%), fatiguability (5,6%), chudobné koncentrácia (5,3%).

V kontrolovaných klinických štúdiách, в которых эфавиренз (600 mg) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% в контрольной группе. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% Pacienti, получавших эфавиренз (600 mg / deň), a 1,3% больных в контрольной группе, v 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, zvyčajne, проходили через 2–4 нед.

Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 a 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 a 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 a 0%, агрессивное поведение — 0,4 a 0,3%, параноидные реакции — 0,4 a 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 a 0%. Okrem, s frekvenciou vyššou ako 2% Pacienti, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: Depresia - 15,8 a 13,1%, тревога — 11,1 a 7,6%, нервозность — 6,3 a 2%.

Zo zažívacieho traktu: nevoľnosť (10,4%), hnačka (6,8%), zriedkavo - dyspepsia, bolesť brucha.

Pre kožu: vyrážka (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 týždne po ošetrení; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 Mesiaca, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% Pacienti, v 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 Pacienti).

Spolupráca.

При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 naživo, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.

Уменьшается AUC и С_max indinavir (доза индинавира составляла 800 mg každý 8 žiadna) o 31 a 16% príslušne (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 na 1000 mg každý 8 žiadna, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 mg každý 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).

Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 mg každý 12 žiadna, эфавиренз — 600 mg 1 raz denne pred spaním) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, nevoľnosť, parestézia) и отклонений лабораторных показателей (zvýšenie pečeňových enzýmov).

Уменьшается C_max и AUC саквинавира (1200 mg 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% príslušne.

Одновременный прием эфавиренза (400 mg 1 raz denne) и кларитромицина (500 mg každý 12 žiadna) počas 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: C_max и AUC кларитромицина уменьшались на 26 a 39% príslušne, C_max и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 a 34% príslušne. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений С_max этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на С_max или AUC эфавиренза не наблюдалось.

Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).

Súčasné užívanie s liekmi, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.

Prípravy, indukujú aktivitu CYP3A4 (ako je napríklad fenobarbital, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.

Уменьшается C_max и AUC рифабутина (300 mg, эфавиренз — 600 mg / deň, počas 14 dní) na 32 a 38%, príslušne.

Повышается C_max и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 mg každý 8 žiadna, эфавиренз — 600 mg, počas 7 dní) o 21 a 20%.

Rifamiцin (600 mg / deň po dobu 7 dní) уменьшает С_max и AUC эфавиренза (600 mg / deň) na 20 a 26% príslušne.

Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.

При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.

Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (Súbežné použitie sa neodporúča).

Nadmerná dávka.

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 mg 2 raz denne. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.

Liečba: Všeobecné podporné opatrenia, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Spetsificheskiy žiadne známe antidotum. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).

Dávkovanie a správa.

Vnútri, bez ohľadu na jedlo, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Dospelí – 600 mg 1 raz denne. Dospievajúcich (dlhoročný 17 leta) a deti (senior 3 лет или массой тела ≥ 13 kg) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 mg; 15–20 кг — 250 mg, 20–25 кг — 300 mg, 25–32,5 кг — 350 mg, 32,5–40 кг — 400 mg 1 raz denne. Детям массой тела более 40 kg - 600 mg 1 raz denne. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.

Bezpečnostné opatrenia.

У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, а также больным, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.

У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.

С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).

Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, viac ako 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.

Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.

Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Pacienti, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Upozornenie.

Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензем быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

Nie je zobrazené, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.

Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.