ATRIANS

Aktívny materiál: Nelarabín
Keď ATH: L01BB07
CCF: Anticancer drog. Antimetaʙolit
ICD-10 kódy (svedectvo): C91.0
Keď CSF: 22.02.02
Výrobca: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusko)

PHARMACEUTICAL FORM, ZLOŽENIE A BALENIE

Infúzny roztok jasný, bezfarebný, bez viditeľných mechanických inklúzií.

Pomocné látky: chlorid sodný, kyselina chlorovodíková, Hydroxid sodný, voda d / a.

50 ml – fľaše (6) – balenie kartón.

Farmakologický účinok

Anticancer drog. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Teda, гибель клетки. In vitro bolo ukázané,, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Farmakokinetika

Vstrebávanie

C_max ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, ako C_max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_max неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, príslušne.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, príslušne, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_max для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_max и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Rozdelenie

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. V_d в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, príslušne, 115 l/m² a 89.4 l/m². Zjavný V_d ара-Г составляет 44.8 l/m² a 32.1 l/m² u dospelých a detí, príslušne.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, vr. при схеме введения “1, 3, 5 deň”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_max AUC и(_0-t) на третий день лечения на 50% a 30%, príslušne, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Metabolizmus

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Okrem, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Dedukcie

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 je, príslušne, 30 Mines a 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 na 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, príslušne, 138 l/h/m² a 125 l/h/m² v jeden deň 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 l/h/m² Dospelí a 10.8 l/h/m² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, príslušne, 5.3% a 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC menšie ako 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) v 18% Prípady (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 na 195+ týždne; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Skupina 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% Prípady (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 na 36.4 týždne; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 z 27 Pacienti, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 Pacienti (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 z 7 Pacienti, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. V 3 z nich (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Svedectvo

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Režim dávkovania

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, so skúsenosťami v používaní protinádorových liečiv.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Na Dospelý (16 a staršie) Odporúčaná dávka je 1500 mg / m² I /, počas 2 žiadna, в дни 1, 3 a 5 každý 21 deň.

Na deti (na 16 leta) Odporúčaná dávka je 650 mg / m², I /, počas 1 žiadna, последовательно 5 dní (dní 1-5) každý 21 deň.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при porušovanie funkcie obličiek (CC menšie ako 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для Pacienti s poruchou funkcie pečene.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Vedľajší efekt

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 Dospelí a 84 deti, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, gastrointestinálne poruchy, porušenie krvotvorby, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Výskyt nežiaducich účinkov bola klasifikovaná nasledovne:: Často (≥1 / 10), často (≥ 1/100, <1/10), niekedy (≥1 / 1000, <1/100), zriedka (≥1 / 10 000, <1 /1000), zriedka (<1/10 000), vrátane jednotlivých prípadov.

Infekčné a parazitárne ochorenia: Často – infekcie, включая сепсис, бактериемию, pneumónia, plesňové infekcie. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Novotvary (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых – синдром лизиса опухоли.

Metabolizmus: Často – kaliopenia (deti); často – kaliopenia (dospelí), hypokalciémia, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (deti), anorexia (dospelí), увеличение концентрации креатинина в крови.

Z hematopoetického systému: Často – febrilná neutropénia (dospelí), neutropénia, leukopénia (deti), trombocytopénia, anémia; často – febrilná neutropénia (deti), leukopénia (dospelí).

Kardiovaskulárny systém: часто у взрослых – zníženie krvného tlaku.

Dýchací systém: очень часто у взрослых – dýchavičnosť, kašeľ; často – pleurálny výpotok, свистящие хрипы

Zo zažívacieho systému: очень часто у взрослых – hnačka, nevoľnosť, vracanie, zápcha; часто у взрослых – stomatitída, žalúdočné ťažkosti, deti – hnačka, stomatitída, nevoľnosť, vracanie, zápcha.

Zo strany pečene a žlčových ciest: очень часто у детей – zvýšená aktivita pečeňových transamináz; často – giperʙiliruʙinemija, dospelý – zvýšenie koncentrácie AST.

Na strane pohybového aparátu: очень часто у взрослых – myalgia; часто у взрослых – svalová slabosť, Bolesti chrbta, artralgia, bolesť v končatinách, deti – artralgia, bolesť v končatinách.

Z tela ako celku: очень часто у взрослых – opuch, periférny edém, horúčka, bolesť, fatiguability, asténia; часто у взрослых – poruchy chôdze, deti – horúčka, bolesť, fatiguability, asténia.

Со стороны органов зрения: часто у взрослых – rozmazané videnie.

Z nervovej sústavy: очень часто у взрослых – závrat, desenzibilizácia, paresthesia, ospalosť, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), bolesť hlavy, deti – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), bolesť hlavy; часто у взрослых – zmätok, amnézia, dysgeúzia, нарушение контроля равновесия тела, rozmazané videnie, kŕče (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), ataxia, tremor, deti – ospalosť, desenzibilizácia, paresthesia, kŕče (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), tremor, ataxia, zmätok; zriedka – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Kontraindikácie

- Precitlivenosť na ktorúkoľvek zložku lieku.

Tehotenstvo a dojčenie

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (dojčenie) žiadna.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Upozornenie

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 a staršie). Možno, že pacienti 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a riadiacich mechanizmov

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Nadmerná dávka

Не существует специфического антидота.

Príznaky: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Liečba: symptomatická liečba. Hemodialýza nie je účinná.

Liekové interakcie

30-минутная инфузия 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Okrem, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (menej 25%) a je nezávislý na koncentrácii. Tak, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Podmienky zásobovanie lekární

Liečivo je šírený pod lekársky predpis.

Podmienky a termíny

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Doba použiteľnosti – 3 rok.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 žiadna.