Sorafenib

Când ATH: L01XE05

Acțiune farmacologică

Farmakodinamika
Sorafenibul este un inhibitor al multi-kinazei. Reduce proliferarea celulelor în opuholvyh vitro. Afiseaza, că sorafenib inhiba multiple kinazei intracelulare (C-CRAF, Nisa мутантную и frumos) și kinaza, situat la suprafața celulei (KIT, FLT- 3, DREAPTA, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 и PDGFR- ß). Se crede, că unele dintre aceste kinaze implicate în tumorale sisteme de semnalizare celulară, in angiogeneza si apoptoza. Sorafenib inhiba cresterea tumorii in carcinom hepatocelular și carcinom cu celule renale la om.

Farmacocinetica
După ce a primit comprimate sorafenib, biodisponibilitatea relativă medie de 38-49%. Timpul de înjumătățire al sorafenib este de aproximativ 25-48 ore. Se primesc doze de sorafenib repetate pentru 7 zile a dus la o creștere de 2.5-7 ori depozitare, comparativ cu o singură doză.

Concentrațiile de echilibru ale sorafenib in plasma sunt atinse în 7 zi, raportul dintre concentrația maximă / minimă este mai mică 2.

Absorbție și distribuție

Concentrația maximă (DIN_max) sorafenib in plasma sunt atinse după aproximativ 3 ore de la ingestie. Atunci când luate cu grăsime alimente cu sorafenib biodisponibilitate moderat aproximează biodisponibilitatea în postul. Atunci când luate cu un mare masă în grăsimi a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 29 % versus droguri post. În desemnarea dozele orale, depășire 400 mg 2 o data pe zi, In medie_max și aria de sub curba "concentrație - timp" (ASC) creștere nu este proporțională.

Proteine ​​Contact – 99.5 %.

Metabolismul și excreția

Metabolizarea sorafenib a făcut, mai ales, în ficat prin oxidare, mediată de izoenzima CYP3A4, și glyukuronirovaniya, UGT1A9 опосредованного. Conjugați sorafenib poate fi scindată în tractul gastrointestinal datorită activității glucuronidazică bacteriană, permițând droguri neconjugată resoarbe. Utilizarea simultană a neomicină afectează acest proces, scăderea biodisponibilitatea medie de sorafenib la 54 %.

La atingerea echilibrului în sorafenib reprezentat aproximativ 70-85 %. Identificat 8 metaboliți de sorafenib, 5 Ele se gasesc in plasma. Principalul metabolit circulant în plasmă al sorafenibului – пиридин N-оксид, Ea are activitate in vitro, similar cu activitatea de sorafenib, și aproximativ 9-16%.

După doze orale 100 sorafenib mg sub formă de soluție 14 zile afisate 96% din doza administrată, 77% excretat în fecale, 19% – urină sub formă de glucuronoconjugați. Sorafenib neschimbat, într-o cantitate 51% din doza administrată, determinată în scaun.

Farmacocinetica la grupe speciale

Analiza datelor demografice indică, că corectarea dozei depinde vârsta sau sexul nu este obligatoriu.

Copii
Datele asupra farmacocineticii medicamentului la copii dispăruți.

Insuficiență renală
Sorafenib a studiat farmacocinetica după o singură doză 400 mg la pacienții cu funcție renală normală și la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clearance-ul creatininei (CC) 50-80 ml / min.), moderat (KK de la 30 la < 50 ml / min.) și grele (CC < 30 ml / min.) scăderea funcției renale, nu necesită dializă. Efectul de reducere a funcției renale asupra farmacocineticii sorafenib au fost găsite. Pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, pierdere moderată sau severă a funcției renale, nu necesită hemodializă, trebuie să reducă offline dozare.

Insuficiență hepatică
Apare sorafenib, mai ales, ficat. Pacientii cu usoara (Clasa de clasificare A Child-Pugh) sau moderat (Clasificarea Clasa B Child-Pugh) insuficiență hepatică, Parametrii farmacocinetici au fost aceeași sorafenib, atât la pacienții cu funcție hepatică normală. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea Clasa C Child-Pugh) Farmacocinetica sorafenib nu a fost studiată.

Mărturie

• Carcinom renal metastatic.
• Carcinom hepatocelular.

Contraindicații

• Hipersensibilitatea la sorafenib sau la oricare alt component al medicamentului.
• Sarcina și alăptarea.
• Copilărie (nu au fost stabilite eficacitatea și siguranța).

Atent:

• pentru boli de piele,
• cu hipertensiune arterială,
• când a crescut sângerare sau antecedente de hemoragie,
• angina pectorala instabila,
• infarct miocardic,
• în terapie în combinație cu docetaxel și irinotecan.

Dozare și Administrație

Doza zilnică recomandată de sorafenib 800 mg (4 pentru tablete 200 mg). Doza zilnică este administrată în două doze (2 comprimate 2 o data pe zi), sau între mese, sau împreună cu alimente, conțin cantitate mică sau moderată de grasimi. Comprimatele înghițite, cu un pahar de apă. Tratamentul se continuă până, Atâta timp cât eficacitatea clinică a medicamentului, sau până când efectul său inacceptabil toxic. Dezvoltarea de posibile reacții adverse pot necesita întreruperea temporară și / sau reducerea dozei de sorafenib. Dacă este necesar, sorafenib doză poate fi redusă la 400 mg 1 o data pe zi.

Recomandări pentru a reduce doza de sorafenib in dezvoltarea de toxicitate pielii:

Anumite grupe de pacienți

Copii

Siguranța și eficacitatea scop sorafenib nu a fost stabilită la copii.
Ajustarea dozei, în funcție de vârsta pacientului (senior 65 an), sex sau greutate corporală, nu este necesar.

Funcției hepatice reduse

La pacienții cu funcție hepatică clasa a scăzut A și B de clasificare Child-Pugh ajustarea dozei este necesară. Tratamentul cu pacientii de sorafenib cu funcție hepatică de clasa C Child-Pugh de scazut nu a fost studiată.

Funcția renală redusă

Pacientii cu usoara, insuficiență renală moderată și severă (hemodializă) Ea nu are nevoie de reducerea dozei de sorafenib. Utilizarea sorafenib în tratamentul pacienților, hemodializă, necunoscut. La pacienții cu risc de insuficiență renală trebuie monitorizată echilibrului hidro-electrolitic.

Efect secundar

Următoarele evenimente adverse, marcată de aplicarea Nexavar, incidenta distribuite în conformitate cu următorul gradarea: Deseori (?1/10), deseori (de la >= 1/100 <1/10) rar (de la >= 1/1000 la <1/100).

Din sistemul hematopoietic: de foarte multe ori - limfopenie; de multe ori - leucopenie, neutropenie, anemie, trombocitopenie.

Sistemul cardiovascular: de foarte multe ori - sângerare (inclusiv sângerare la kishechnogotrakta gastrointestinal, respiratorie și hemoragie cerebrală), hipertensiune arterială; de multe ori - insuficiență cardiacă congestivă, "Tides" de sânge la fața, rar - criză hipertensivă, ischemie miocardică și / sau infarct miocardic.

Sistemul respirator: de multe ori - răgușeală; rar - rinoree, fenomene, similar cu boli pulmonare interstițiale (pneumonie, Radiații pneumonie, sindrom de detresa respiratorie acuta, pneumonie interstițială, pneumonie, pneumonie).

Piele și piele apendice: de foarte multe ori - erupție pe piele, alopecie, eritrodizesteziya palmo-plantară, эritema, mâncărime; de multe ori - dermatită exfoliativă, acnee, xerosis, descuamarea pielii; rar - foliculita, eczemă, eritem multiform, cheratoacantoamele / ploskokletočnaâ cancer de piele, Sindromul Stevens-Johnson.

Pe partea sistemului digestiv: de foarte multe ori - diaree, greață, vărsături, Dureri de stomac; de multe ori - stomatita, uscăciunea mucoasei orale, glossodiniya, dispepsie, disfagie, anorexie, constipație; rare - reflux hastroэzofahealnыy, gastrită, pancreatită, perforarea tractului gastrointestinal, niveluri crescute ale bilirubinei (inclusiv icter), colecistita, kholangit.

Din sistemul nervos: neuropatie senzorială periferică - de multe ori; Sindromul de encefalopatie reversibilă.

Tulburări psihice: de multe ori - depresie.

Pe partea ședinței: de multe ori - zgomote în urechi

Pe partea aparatului locomotor: Piese de schimb - artralgii, mialgie.

Din sistemul urogenital: de multe ori - insuficiență renală.

Funcției de reproducere: de multe ori - disfunctie erectila; rar - ginecomastie.

Pe partea sistemului endocrin: Rare - hipotiroidism, hipertiroidism.

Pe partea sistemului imunitar: reacții de hipersensibilitate - rareori (inclusiv reacții cutanate și urticarie).

Încălcarea parametrilor de laborator: de foarte multe ori - hipofosfatemie, creșterea nivelului de lipază și amilază;
de multe ori - creșterea tranzitorie a transaminazelor (IS, GOLD);
rar - deshidratare, giponatriemiya, creșterea tranzitorie a fosfatazei alcaline serice, abatere de la nivelul normal de importanța raportului internațional normalizat (INR) și protrombinei.

Alte: de foarte multe ori - oboseală, durere de localizare diversă (inclusiv durere în cavitatea orală, durere abdominală, durere în umflarea, durere de cap, durere la nivelul extremităților); Piese de schimb - astenie, simptome asemănătoare gripei, febră, slăbire; rar – aderarea infecții secundare.

În plus, În studiile clinice, Nexavar a fost raportată rar în urma importante din punct de vedere medical a evenimentelor adverse: tranzitornaya atac ishemicheskaya, aritmie, tromboembolism. Pentru aceste evenimente adverse nu a fost confirmată o relație cauzală cu utilizarea Nexavar.

Un studiu randomizat controlat, vizează comparat siguranța și eficacitatea de carboplatin și paclitaxel în combinație cu sorafenib sau fără pacienții cu NSCLC (Tumori NSCLC) стадии IIIB-IV, netratați anterior cu chimioterapie, Acesta a fost oprit la recomandarea Comitetului de Monitorizare date independente, ca studiul nu a indeplinit obiectivul final principal – o crestere a supravietuirii globale. Evenimente adverse, remarcat în studiu,, în general, respectat cu profilul de siguranță cunoscut al sorafenib, carboplatin și paclitaxel. Dar, la pacienții cu cancer pulmonar cu celule scuamoase, tratat cu carboplatin si paclitaxel în combinație cu sorafenib, a avut o rata de mortalitate mai mare comparativ cu pacienții, primirea doar carboplatin si paclitaxel (rata riscului 1.81, 95 %; interval de încredere 1.19-2.74). Determina cauza acestui fenomen au fost identificate.

Supradozaj

În caz de supradozaj poate crește evenimentele adverse de mai sus, în special reacții cutanate și diaree. Tratamentul simptomatic. Antidot k sorafenibu necunoscută.

Interacțiuni de droguri

Inductori CYP3A4: Preparate, inducerea activității CYP3A4 (de exemplu,, rifampicină, fenitoina, Carbamazepină, fenobarbital, dexametazona și preparatы, conținând extract de plante medicinale sunătoare) pot crește metabolizarea sorafenib și, astfel, reduce concentrația acestuia în corpul.

Ингибиторы CYP3A4: interacțiuni farmacocinetice clinice între sorafenib și inhibitorii CYP3A4 citocromului puțin probabil.

Субстраты CYP2C9: Tratamentul concomitent cu sorafenib și warfarină nu a dus la schimbări în valorile medii ale timpului de protrombină și a raportului normalizat internațional (INR) comparativ cu placebo. Cu toate acestea, vă recomandăm stabilirea periodică a INR pentru toți pacienții, care primesc tratament concomitent cu sorafenib și warfarină.

Substraturi ale izoenzimelor specifice ale grupului citocromului P450: Sorafenib inhiba orice, sau induce izoenzimele citocromului P450 din grupa.

Asocierea cu alte medicamente impotriva cancerului: sorafenib nu afectează farmacocinetica gemcitabinei și oxaliplatin. Administrarea concomitentă de sorafenib și doxorubicină duce la o creștere a concentrației plasmatice maxime (IGC) de doxorubicină 21%. Când administrarea concomitentă de sorafenib și irinotecan, metabolit activ SN-38 este metabolizat în continuare implicarea UGT1A1, creștere semnificativă a DMO la-SN 38 67-120% și o creștere a DMO în irinotecanul 26-42 %. Semnificația clinică a acestor observații nu este cunoscută. Utilizarea simultană a docetaxel (de 75 sau 100 mg / m² dată prin fiecare 21 zi) și sorafenib (200 sau 400 mg 2 ori pe zi, cu 2 de 19 zi pentru un ciclu de 21 de zile) cu o zi 3 intervale de înainte și după numirea de docetaxel, urmată de o creștere a ASC și C_max respectiv docetaxel 36-80 % și 16-32 %. Când administrarea concomitentă a sorafenibului și docetaxel ar trebui să fie atenți.

Neomicină

Utilizarea simultană a neomicină, antibiotice non-sistemice, folosit pentru eradicarea florei gastrointestinale, Aceasta afectează circulația enterohepatică a sorafenibului, ceea ce duce la o scădere a expunerii la sorafenib. La voluntarii sănătoși, tratați pentru 5 neomicină dney, Biodisponibilitatea medie a scăzut la sorafenib 54%. Semnificația clinică a acestor date este necunoscută. Influența altor antibiotice nu au fost studiate, dar va, cel mai probabil, depind capacitatea de a scădea activitatea glucuronidazică.

Precauții

Tratamentul cu sorafenib trebuie să fie sub supravegherea unui specialist cu experiență în utilizarea medicamentelor anticanceroase.

În timpul tratamentului cu sorafenib trebuie să monitorizeze periodic performanța sângele periferic (inclusiv diferential hemoleucograma și trombocite).

Cele mai frecvente reacții adverse în timpul tratamentului cu sorafenib au fost reactii cutanate la nivelul extremităților (eritrodizesteziya palmo-plantară) și erupții cutanate. In cele mai multe cazuri, acestea au fost 1 și 2 severitate și se manifestă, mai ales, în primele șase săptămâni de tratament cu sorafenib. Pentru tratamentul toxicității dermice, agenții locale pot fi utilizate cu efecte simptomatice. Dacă doriți să opriți temporar tratamentul și / sau modifica doza de sorafenib sau, în cazurile severe sau recurente de reacții cutanate, Terapia sorafenib anula.

Pacientii, tratat cu sorafenib, A fost înregistrată o creștere a incidenței hipertensiunii arteriale. Hipertensiune, de obicei, purta lumina sau moderate, Am observat la începutul tratamentului și tratabile cu medicamente antihipertensive standard de. În timpul tratamentului cu sorafenib ar trebui să monitorizeze cu regularitate a tensiunii arteriale și ajustarea tratamentului acestuia creștere antihipertensiv. În cazurile de hipertensiune severă sau persistentă, sau apariția de criză hipertensivă, în ciuda exploatație terapie antihipertensivă adecvat, ar trebui să ia în considerare întreruperea tratamentului cu sorafenib.

Sorafenib poate crește riscul de sângerare. Sângerări abundente sunt rare. Dacă aveți orice sângerare, necesitând intervenție medicală, A încurajat să ia în considerare întreruperea tratamentului cu sorafenib.

Numirea comun de pacienti warfarina si sorafenib avut episoade rare de sângerări sau a crescut rata internațional normalizat (INR). Numirea comun de sorafenib și warfarină trebuie determinarea periodică a timpului de protrombină, INR, Semnele clinice de sângerare.

În cazul intervențiilor chirurgicale a recomandat suspendarea tratamentului cu poziția sorafenib precauție. Observații clinice, privind reintroducerea sorafenib după o intervenție chirurgicală, foarte puțini. Prin urmare, decizia de a relua terapia sorafenib dupa operatie ar trebui să se bazeze pe evaluarea clinică a caracterului adecvat al vindecării rănilor.

În caz de ischemie și / sau infarct miocardic ar trebui sa fie temporar sau întreruperea tratamentului cu sorafenib permanent. Perforarea tractului gastro-intestinal are loc rar și este descrisă în mai puțin de 1% pacienți, sorafenib. In unele cazuri, aceste evenimente au fost asociate cu tumori în cavitatea peritoneală. În cazul perforării gastro-intestinal
Tratamentul sorafenib tract trebuie întrerupt.

Nu există date privind tratamentul sorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea Clasa C Child-Pugh). Deoarece este afișat sorafenib, mai ales, ficat, la pacienții cu insuficiență hepatică severă, poate crește efectul medicamentului.

Fi prudent să numească sorafenib cu medicamente, sunt metabolizate / O care implică în principal UGT1A1 (de exemplu,, Irinotecan).

Utilizarea simultană a docetaxel (75 sau 100 mg / m2) și sorafenib (200 sau 400 mg 2 o data pe zi) Intervale de 3 zile înainte și după numirea de docetaxel însoțită de o creștere a ASC de docetaxel 36-80%. Când administrarea concomitentă a sorafenibului și docetaxel ar trebui să fie atenți.

Utilizarea simultană a neomicina poate reduce biodisponibilitatea sorafenib.

Sarcină, lactație, efectul asupra fertilității.

Femeile ar trebui să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu sorafenib. Femeile cu acces la capacitatea de reproducere trebuie să fie informată cu privire la pericolul potențial pentru făt sorafenib, care include efecte teratogene, provocări pentru supraviețuirea fătului și Embriotoxicitatea. În timpul și cel puțin 2 săptămâni după tratamentul cu sorafenib trebuie să utilizeze metode sigure de contracepție.

Necunoscut, dacă sorafenib este alocat laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele matern și efectul de sorafenib asupra sugarilor nu au fost studiate, femeile ar trebui să abandoneze alapteaza in timpul tratamentului cu sorafenib.

Studii de sorafenibului la femeile gravide nu au fost efectuate. Studiile la animale au arătat toxicitate reproductivă de sorafenib, inclusiv capacitatea unei substanțe de a provoca malformații. In experimente la șobolani arată, că sorafenibul și metaboliții săi traversează placenta. Așteptat, că sorafenib inhiba angiogeneza la făt. Face animale au o selecție de sorafenib lapte și / sau metaboliții săi.