Etravirina

Când ATH: J05AG

Acțiune farmacologică

Antiviral (HIV) mijloace. Inhibitor non-nucleoside reverse transcriptase HIV-1. Comunică direct cu revers Transcriptazei si blocuri ARN- și activitatea ADN-polimerazei dependentă de ADN, determinând distrugerea siturilor catalitice ale enzimei. Activ împotriva tulpinilor de laborator și a izolatelor clinice de tipul sălbatic HIV-1 în liniile de celule T infectate acut, Celulele umane mononucleare periferice și în monocite / macrofage de om. Activ împotriva unei game largi de reprezentanți ai grupului M HIV-1 (subtipurile A, IN, DIN, D, IS, F, G) și izolate primare de G, pentru care al său 50% concentrația eficientă variază de la 0,7 la 21,7 nM. Prezintă o activitate antivirală pronunțată împotriva 56 (de la 65) tulpini de HIV-1 cu o singură substituție de aminoacid în poziția RT, asociate cu rezistența la inhibitorul invers al transcriptazei non-nucleozidice, inclusiv cele mai comune mutatii K103N și Y181C. Substituții de aminoacizi, care provoacă o rezistență ridicată la etravirină în cultura celulară, mutatii Y181I (13-modificare multiplă a valorii 50% concentrare eficientă) и Y181V (17-modificare multiplă a valorii 50% concentrare eficientă). Activitatea antivirală in culturi de celule etravirina împotriva 24 Tulpini HIV-1 cu substituții de aminoacizi multiple, determinând rezistență la un inhibitor non-nucleozidic invers al transcriptazei și / sau la inhibitori de protează, similar cu activitatea împotriva tulpina sălbatică HIV-1. Selecția tulpinilor HIV-1 de tip sălbatic rezistente la etravirină de diferite origini și subtipuri diferite, și selectarea de tulpini de HIV-1, rezistent la inhibitorul non-nucleozidic invers al transcriptazei, apare la nivelul inoculului viral ridicat și scăzut. Dezvoltarea rezistenței la etravirină necesită multiple mutații inversă ale transcriptazei, dintre care cele mai frecvente următoarele: L100I, Е138К, E138G, V179I, U181S și M2301. Cele mai frecvente mutații (cu un rezultat virologic nereușit în cazul tratamentului cu etravirină) au fost V179F, VI791, Y181C și Y1811. Rezistență limitată între etravirină și efavirenz a fost găsită în 3 (de la 65) tulpini mutante de HIV-1, transportă mutația, care provoacă rezistență la un inhibitor invers al transcriptazei non-nucleozidice. Alte tulpini de poziții de aminoacizi, asociate cu sensibilitate redusă la etravirină și efavirenz, variat. Conserve de etravirină 50% concentrație eficientă mai puțin 10 împotriva nM 83% de la 6171 izolate clinice, rezistent la delavirdine, efavirenz și / sau nevirapină.

Farmacocinetica

Absorbția medicamentului (la oameni sanatosi) nu depinde de ingestia simultană de ranitidină sau omeprazol, care crește pH-ul gastric. Concentrațiile plasmatice ale etravirinei sunt similare cu alimentele obișnuite și grase. Comparativ cu concentrația atunci când este luat după mese, concentrația când luați medicamentul înainte de mese este redusă cu 17% și 51% - când este luat pe stomacul gol, punctul O. absorbția optimă a medicamentului se realizează atunci când se ia după mese. TCmax - 4 h . Proteine ​​Contact - 99,9% (în principal cu albumină - 99,6% și cu glicoproteină alfa-acid - 97,66-99,02%). Etravirina suferă metabolism oxidativ la microsomii hepatici sub influența izoenzimelor hepatice CYP3A și CYP2C (Mai puțin) urmată de glucuronidare. Scăderea clearance-ului etravirinei la pacienți, -HIV 1 și hepatită B și / sau hepatita C., nici o semnificație clinică. Final T1 / 2 - 30-40 ore. Excretat de rinichi - 1,2% și intestine - 93,7% (81,2–86,4% - neschimbat). Paul, vârsta și insuficiența hepatică ușoară până la moderată nu afectează farmacocinetica.

Mărturie

Infecție cu HIV-1 la pacienții adulți, primind medicamente antiretrovirale, inclusiv pacienții cu rezistență la inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (într-o terapie combinată).

Contraindicații

Hipersensibilitate, sarcină, lactație, copilărie (la 18 an). Pentru formulări care conțin lactoză (în plus): Intoleranță La Lactoză, deficit de lactază, malabsorbție glucoză / galactoză.

Dozare regim

Interior, după masă, în combinație cu dr. medicamente antiretrovirale pentru 200 mg 2 o dată pe zi, în același timp. Doza zilnică maximă - 400 mg.

Dacă următoarea doză de medicament este ratată (nu mai mult 6 h ), trebuie să luați această doză cât mai curând posibil, ia următoarea doză la ora obișnuită.

Dacă mai mult de 6 h după timpul necesar pentru administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie să ia doza omisă, ci pur și simplu reia a lua droguri în mod obișnuit.

Combinația de etravirină cu didanozină poate fi utilizată fără ajustarea dozei. Didanozina trebuie luată pe stomacul gol (pentru 1 ore înainte sau după 2 h după administrarea de etravirină, care se ia după mese) de 400 mg 1 o data pe zi.

Efect secundar

Frecvență: Deseori (Mai mult 1/10), deseori (Mai mult 1/100 Mai puțin 1/10), rar (Mai mult 1/1000 Mai puțin 1/100).

Din CVC: adesea - creșterea tensiunii arteriale; rar - infarct miocardic, Fibrilatie atriala, anghină, accident vascular cerebral hemoragic.

Din partea hematopoieza: Piese de schimb - trombocitopenie, anemie.

Din sistemul nervos: adesea - neuropatie periferică, durere de cap, alarmă, insomnie; rar - convulsii, colaps, amnezie, tremur, somnolență, parestezii, gipesteziya, hipersomnie, confuzie, dezorientare, coșmaruri, tulburări de somn, nervozitate, vise neobișnuite.

Din simțurile: rar - vedere încețoșată, amețeală.

Sistemul respirator: rar - bronhospasm, dificultăți de respirație la efort.

Din sistemul digestiv: deseori - reflux gastroesofagian, diaree, vărsături, greață, durere abdominală, meteorism, gastrită; rar - pancreatită, hematemeza, stomatită, constipație, uscăciunea mucoasei orale, vomiturition, hepatită, degenerare grasă a ficatului, hepatită citolitică, gepatomegaliya.

Pacientii, simultan infectat cu virusul hepatitei B și / sau virusul hepatitei C, s-a înregistrat o creștere a activității ACT și ALT.

Din sistemul urinar: deseori insuficiență renală.

Pentru pielea: adesea erupții; rareori - umflături faciale, lipohipertrofie, noapte sudoare, hiperhidroză, prurigo, xerosis, lipodistrofie, angioedem, eritem multiform, Sindromul Stevens-Johnson.

Metabolism: adesea diabetul zaharat, giperglikemiâ, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipidemie, dislipidemie; rar – anorexie.

Rezultatelor de laborator: creșterea amilazei, lipazei, colesterolului total, LDL, TG, Glucoză, GOLD, ACT, neutropenie.

Alte: adesea oboseala; rar - letargie, Sindromul de reconstituire imună, hipersensibilitate, ginecomastie.

Cele mai frecvente efecte secundare au fost: erupții cutanate, diaree, greață, hipertrigliceridemie.

Motivul cel mai frecvent pentru retragerea de droguri: erupții cutanate (ușor până la moderat, în general maculară, maculo-papulare eritematoase sau), apărută în a 2-a săptămână de tratament (mai rar după a 4-a săptămână), și dispare în 1-2 săptămâni pe fondul terapiei în curs, fără tratament special.

Reacții adverse moderat severe (nu mai 0,5%) au dobândit lipodistrofie, angioedem, eritem multiforme și accident vascular cerebral hemoragic.

Rareori (Mai puțin 0,1%) avea sindromul Stevens-Johnson.

Supradozaj

Tratament: vărsături artificial, lavaj gastric, Carbon activat, Terapia simptomaticheskaya.

Dializa nu are ca rezultat eliminarea semnificativă a medicamentelor datorită legării ridicate a proteinelor plasmatice.

Interacțiuni de droguri

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, iar metaboliții săi sunt supuși glucuronidării sub influența enzimei uridine difosfat glucuronosiltransferaza. PM, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, accelerează clearance-ul etravirinei, reducând astfel concentrația plasmatică.

Utilizarea concomitentă de etravirină cu inhibitori de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 încetinește clearance-ul său și crește concentrația plasmatică.

Etravirina este un inductor slab al CYP3A4. Utilizarea sa simultană cu medicamente, metabolizat cu participarea CYP3A4, poate duce la scăderea concentrațiilor plasmatice și, Prin urmare, slăbește sau scurtează efectele lor terapeutice.

Etravirina este un inhibitor slab al izoenzimelor CYP2C9 și CYP2C19. Utilizarea sa simultană cu medicamente, metabolizate cu participarea CYP2C9 sau CYP2C19, le poate crește concentrația plasmatică și, Prin urmare, sporește sau prelungește efectele lor terapeutice sau secundare.

Nu se recomandă utilizarea etravirinei concomitent cu dr.. Inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei.

Când sunt utilizate simultan cu tenofovir, dozele de medicamente nu necesită nicio corecție; tenofovir trebuie luat la 300 mg 1 o data pe zi. Abacavir, эmtricitabin, lamivudină, stavudină, zidovudina este excretată în primul rând de rinichi, probabil, deci etravirină, care este excretat în primul rând de intestine, nu interacționează cu medicamentele specificate.

Nu este recomandat să utilizați atazanavir în același timp (400 mg 1 o data pe zi) fără ritonavir și etravirină concomitent cu doze mici (concentrația de atazanavir este redusă cu 47%, concentrația de etravirină este crescută cu 58%).

Nu este recomandată doza completă de ritonavir (600 mg 2 o data pe zi) cu etravirină, tk. posibilă scădere semnificativă a concentrației plasmatice de etravirină, ceea ce va conduce la o scădere a efectului său terapeutic.

Odată cu utilizarea simultană a etravirinei cu nelfinavir, concentrația de nelfinavir în plasmă crește.

Utilizarea concomitentă cu fosamprenavir poate crește concentrația plasmatică a amprenavirului.

Nu se recomandă utilizarea etravirinei împreună cu dr. inhibitori de protează (inclusiv ca saquinavir) fără ritonavir în doză mică simultană.

Utilizarea concomitentă a combinației tipranavir / ritonavir (500/200 mg 2 o data pe zi) iar etravirina nu este recomandată, tk. Concentrația tipranavirului este crescută cu 24%, iar concentrația de etravirină scade cu 82%.

Cu utilizarea simultană de etravirină și o combinație de fosamprenavir / ritonavir (700/100 mg 2 o data pe zi) ajustarea dozei acestor medicamente poate fi necesară.

Etravirina poate fi utilizată concomitent cu combinații: atazanavir / ritonavir (300/100 mg 1 o data pe zi), darunavir / ritonavir (600/100 mg 2 o data pe zi), Lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2 o data pe zi), saquinavir / ritonavir (1000/100 mg 2 o data pe zi) fără ajustarea dozei.

Etravirina poate fi utilizată concomitent cu lopinavir / saquinavir / ritonavir (400/800-1000/100 mg 2 o data pe zi) fără ajustarea dozei.

Cu utilizarea simultană de etravirină și enfuvirtidă (90 mg 2 o data pe zi) A asumat, că nu vor interacționa unul cu celălalt.

Combinație de etravirină și raltegravir (400 mg 2 o data pe zi) Acesta poate fi folosit fără ajustări ale dozei.

Odată cu utilizarea simultană a etravirinei cu medicamente antiaritmice (Amiodarona, bepridil, disopiramida, flekainid, lidokain (I /), mexiletin, propafenonă, chinidina), concentrația lor poate scădea. Trebuie avut grijă și, eventual, monitorizați concentrațiile plasmatice ale medicamentelor antiaritmice.

Odată cu utilizarea simultană a etravirinei cu warfarina, concentrația de warfarină se poate schimba, prin urmare, se recomandă monitorizarea indicatorului raportului normalizat internațional.

Etravirina nu este recomandată pentru utilizarea concomitentă cu carbamazepină, fenoʙarʙitalom, fenitoina (inductori ai sistemului izoenzim CYP450), tk. acest lucru poate provoca o scădere semnificativă a concentrației plasmatice și, respectiv, efect terapeutic.

Fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazolul sunt inhibitori puternici ai izoenzimelor CYP3A4 și pot crește concentrațiile plasmatice de etravirină. Pe de altă parte, etravirina este capabil să reducă concentrația de ketoconazol și itraconazol plasmei, deoarece acestea sunt, de asemenea, substraturi pentru CYP3A4.

Voriconazolul este un substrat CYP2C19 și un inhibitor al CYP3A4 și CYP2C. Utilizarea voriconazolului simultan cu etravirina poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale ambelor medicamente.

Azitromicina este excretată de rinichi, prin urmare, aparent, nu interacționează cu etravirina.

Etravirina scade concentrația de claritromicină (500 mg 2 o data pe zi) în plasmă 53%; Totuși, concentrația metabolitului său activ (14-hidroxi-claritromicina) crește cu 46%. 14-hidroxicaritromicina a redus activitatea împotriva complexului Mycobacterium avium, prin urmare, activitatea generală a claritromicinei și a metabolitului acesteia împotriva acestui agent patogen se poate schimba. Prin urmare, pentru tratamentul infecțiilor, cauzate de complexul Mycobacterium avium, este de dorit să se utilizeze dr. PM, de exemplu,, azitromicina.

Rifampicina, rifapentina sunt inductori puternici ai izoenzimelor CYP450. Etravirina nu trebuie utilizat în asociere cu rifampicină și rifapentină, tk. acest lucru reduce semnificativ concentrația plasmatică de etravirină și, respectiv, efect terapeutic.

Combinație de etravirină / rifabutină (300 mg 1 o data pe zi) poate fi utilizat fără ajustarea dozei.

Ribavirina este excretată de rinichi., prin urmare, aparent, nu interacționează cu etravirina.

Utilizarea concomitentă de etravirină cu diazepam poate crește concentrația plasmatică a acestuia din urmă.

Dexametazona (oral sau parenteral) induce izoenzima CYP3A4 și poate reduce concentrațiile plasmatice de etravirină și, respectiv, efect terapeutic. Dexametazona (cu excepția pentru uz extern) trebuie utilizat cu precauție sau trebuie utilizate medicamente alternative, mai ales atunci când terapia pe termen lung.

Contraceptive combinate pe bază de estrogen (etinilestradiol, noretisteron) și / sau progesteron și etravirină pot fi utilizate fără ajustarea dozei.

Sunătoare (Hypericum perforatum) este un inductor puternic al izoenzimelor CYP450. Nu se recomandă utilizarea simultană de medicamente, care conține sunătoare, cu etravirină, tk. aceasta duce la o scădere semnificativă a concentrațiilor plasmatice și, respectiv, efect terapeutic.

În timp ce luați etravirină și atorvastatină (40 mg 1 o data pe zi) Ultima doză trebuie să fie ajustată pentru a obține efectul clinic dorit (concentrația de atorvastatină scade cu 37%, concentrația de 2-hidroxyatorvastatină este crescută cu 27%).

Pravastatină, aparent, nu interacționează cu etravirina.

Lovastatin, rosuvastatina și simvastatina sunt substraturi ale CYP3A4, iar utilizarea simultană a acestor medicamente cu etravirină poate reduce concentrațiile plasmatice ale acestora.

Fluvastatin, rosuvastatina și, Mai puțin, pitavastatina este metabolizată de izoenzima CYP2C9, iar utilizarea lor simultană cu etravirină poate duce la o creștere a concentrațiilor plasmatice de statine. Poate fi necesară ajustarea dozelor acestora.

Ranitidina (150 mg 2 o data pe zi) poate fi utilizat concomitent cu etravirină fără ajustarea dozei.

Cu utilizarea simultană a etravirinei cu imunosupresoare sistemice (ciclosporina, sirolimus, tacrolimus) De îngrijire trebuie să fie luate, etravirina poate schimba în concentrații plasmatice.

Cu utilizarea simultană a metadonei (60-130 mg pe zi) cu etravirină și după aceea nu a fost necesară ajustarea dozei de metadonă.

Cu utilizarea simultană a etravirinei cu sildenafil, vardenafil, tadalafil (50 mg) doza lor poate fi necesară ajustată pentru a obține efectul clinic dorit (concentrațiile de sildenafil și N-desmetil-sildenafil au scăzut cu 57% și 41% respectiv).

Omeprazol (40 mg 1 o data pe zi) poate fi utilizat concomitent cu etravirină fără ajustarea dozei.

Paroxetina (40 mg 1 o data pe zi) poate fi utilizat concomitent cu etravirină fără ajustarea dozei.

Etravirina are activitate antivirală aditivă în combinație cu inhibitori de protează: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, saquinavir și tipranavir; cu nucleozidici sau nucleotidici ai reverstranscriptazei: zalcitabina, didanozinom, stavudină, abacavir si tenofovir; cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază: jefavirenzom, delavirdine și nevirapină, precum și în combinație cu inhibitorul de fuziune enfuvirtid.

Etravirina are un efect antiviral sinergic sau aditiv în combinație cu inhibitori de transcriptază inversă nucleozidelor: emtricitabină, lamivudină și zidovudină.

Precauții

Tratamentul trebuie efectuat de un medic, cu suficientă experiență în terapia HIV.

Medicamentele antiretrovirale moderne nu vindecă sau împiedică transmiterea HIV către alte persoane. persoane cu sânge sau act sexual. Pacienții trebuie să respecte măsurile de siguranță adecvate în timpul tratamentului.

Istoricul trebuie luat în considerare atunci când se tratează cu etravirină, și, eventual, rezultate ale determinării sensibilității HIV-1 la medicamentele antiretrovirale. Pentru tratamentul pacienților, care au avut un eșec virologic la terapie cu un inhibitor invers al transcriptazei non-nucleozidice și un inhibitor nucleozidic sau nucleotid invers al transcriptazei, etravirina nu este recomandată pentru utilizare în combinație cu un inhibitor nucleotidic invers al transcriptazei.

Printre pacientii, simultan infectat cu virusul hepatitei B și / sau virusul hepatitei C, tratamentul a fost oprit din cauza efectelor secundare ale ficatului sau ale tractului biliar. La pacienții cu hepatită cronică, se recomandă monitorizarea clinică standard..

Clearance-ul renal al etravirinei - mai puțin 1,2%, prin urmare, la pacienții cu funcție renală afectată, clearance-ul total al acestui medicament practic nu se schimbă, prin urmare, nu este necesară reducerea dozei de etravirină.

Lipodistrofia este asociată cu terapia antiretrovirală combinată, scăderea țesutului adipos subcutanat periferic și facial, o creștere a cantității de grăsime intra-abdominală și viscerală, hipertrofia glandelor mamare, acumularea de grăsime în regiunea dorsocervicală (formarea de bizon gras). Există dovezi ale unei legături între lipomatoza viscerală și administrarea inhibitorilor proteazei, precum și între lipoatrofie și inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază. Riscul crescut de lipodistrofie este asociat cu caracteristicile individuale ale pacientului (vârstă înaintată, terapie antiretrovirală pe termen lung și afecțiuni metabolice asociate). Evaluarea clinică a pacienților ar trebui să includă o evaluare a semnelor vizuale de redistribuire a țesutului adipos.

La pacienții cu imunodeficiență severă la început (în primele săptămâni sau luni) terapia antiretrovirală combinată poate agrava infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale, ceea ce poate duce la agravarea stării clinice. Dezvoltarea retinitei citomegalovirus este posibilă, infecție și pneumonie micobacteriană generalizată și / sau focală, cauzate de Pnewnocystis jiroveci. Debutul simptomelor inflamației necesită evaluare imediată și, daca este necesar, tratament.

Nu este recomandată terapia cu delavirdină, pacientii efavirenz și / sau nevirapină, la care etravirina a fost ineficientă din punct de vedere virologic.