O ácido zoledrónico

Quando ATH:
M05BA08

Característica.

O pó branco cristalino. Muito solúvel em solução de NaOH 0,1N, fracamente solúvel em água (pH 0,7% solução de ácido zoledrónico em água de cerca de 2,0) e 0,1N HCl, praticamente insolúvel em solventes orgânicos.

Ação farmacológica.
A inibição da reabsorção óssea.

Aplicação.

De acordo com a Referência da Mesa dos Médicos (2003), ácido zoledrónico é utilizado para as seguintes indicações: hipercalcemia maligna; mnozhestvennaya mieloma; osso confirmou metástases sólidnoy tumor (em adição à terapia anti-cancro padrão).

Contra-indicações.

Hipersensibilidade (clinicamente significativa), incl. outros bisfosfonatos.

As restrições aplicam-.

Insuficiência renal

A partir de pesquisa clínica no SRC foram excluídos pacientes com taxas de creatinina sérica >4,5 mg / dL (>400 mmol / L). A partir de ensaios clínicos para metástases ósseas foram excluídos pacientes com taxas de creatinina sérica >3,0 mg / dL (>265 mmol / L). Os pacientes com metástases ósseas Não recomendado para uso em insuficiência renal grave.

Não existem dados clínicos e farmacocinéticos de apoio regime de dosagem ou uma escolha de táticas de utilização segura do ácido zoledrónico em insuficiência renal grave. Às SRC em doentes com insuficiência renal grave utilização só é possível se o benefício esperado da terapia prevalece sobre o risco de insuficiência renal, depois de considerar outras abordagens terapêuticas disponíveis. Em doentes com hipercalcemia com inicial de leve a moderada insuficiência renal (creatinina sérica <400 mmol / l ou <4,5 mg / dL) Não é necessário ajuste da dose. Se os sinais de agravamento da função renal em pacientes com SRC é necessário realizar um exame adequado para abordar a prevalência dos potenciais benefícios da continuação do tratamento de possível risco. Os pacientes, tratados para metástases ósseas, Se os sinais de insuficiência renal, o tratamento deve ser suspenso até a recuperação da função renal à linha de base.

Insuficiência hepática

A experiência na utilização de ácido zoledrónico no tratamento de doentes com insuficiência hepática SRC é limitada, e os dados não permitem-nos recomendar um regime de dosagem específica ou as táticas de utilização segura nestes pacientes.

Aplicação para a asma

Em pacientes com asma brônquica aspirina-sensíveis havido casos em que outros bisfosfonatos. Apesar da falta de dados sobre essas manifestações durante o tratamento com ácido zoledrônico, recomenda-se precaução quando administrada a pacientes com asma sensível à aspirina.

Gravidez e aleitamento.

Contra-indicada na gravidez. Quando aplicado em mulheres grávidas é possíveis efeitos deletérios sobre o feto. Em estudos com animais, as ratas n / a dosagem, em 2,4-4,8 vezes maior do que a exposição sistémica em seres humanos a uma dose em / 4 mg (Comparação AUC) Ele levou a anterior- e perda pós-implantação, reduzir a sobrevida fetal, malformações ósseas, órgãos internos e malformações externas. Estudos em mulheres grávidas não foram realizados. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento, o paciente deve ser informado sobre os possíveis efeitos negativos sobre o feto; mulheres em idade fértil é recomendado para se proteger de gravidez.

Desconhecido, se o ácido zoledrónico fica para o leite materno em seres humanos. Como muitas drogas penetrar no leite materno, e ácido zoledrónico por um longo período de tempo é depositado nos ossos, não recomendado para uso em mulheres a amamentar. No momento do tratamento deve parar de amamentar.

Efeitos colaterais.

Hipercalcemia maligna

Os efeitos colaterais do ácido zoledrônico são geralmente ligeiros e transitórios e semelhantes aos efeitos colaterais, marcado pela utilização de outros bisfosfonatos. Em / na introdução, muitas vezes acompanhados por febre. Às vezes os pacientes desenvolvem sintomas semelhantes aos da gripe, incluem febre, calafrios, dor nos ossos e / ou artralgia, mialgiyu. As reações do trato gastrointestinal, tais como náuseas e vómitos, marcado após / no. Reacções no local da injecção, tais como vermelhidão e inchaço, observados raramente. Na maioria dos casos, o tratamento não específico, e os sintomas desaparecem dentro de 24-48 horas. Foi relatado sobre casos raros de erupção, prurido ou dor no peito após a administração de ácido zoledrónico. Assim como a utilização de outros bisfosfonatos, casos notificados de conjuntivite e hypomagnesemia.

Em dois ensaios clínicos com a SRC observou as seguintes alterações laboratoriais em pacientes, tratados com a dose de ácido zoledrónico 4 mg: aumento da creatinina sérica de mais de 3 dobra em 2,3% pacientes; hipocalcemia (<7 mg / dL) em 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg / dl 51,4% e <1 mg / dl - a 1,4%.

Estes são os efeitos colaterais, registada com uma frequência ≥10% entre 86 pacientes em dois estudos multicêntricos, controlados com SRC, tratados com a dose de ácido zoledrónico 4 mg. A incidência global de efeitos secundários destes pacientes foi 94,2%.

A partir do sistema nervoso e órgãos sensoriais: insônia (15,1%), alarme (14,0%), excitação (12,8%), confusão (12,8%).

Sistema cardio-vascular e sangue: anemia (22,1%), gipotenziya (10,5%).

A partir do sistema respiratório: falta de ar (22,1%), tosse (11,6%).

A partir do tracto digestivo: náusea (29,1%), prisão de ventre (26,7%), diarréia (17,4%), dor abdominal (16,3%), vómitos (14,0%), anorexia (9,3%).

Metabolismo: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Com o aparelho geniturinário: infecção do trato urinário (14,0%).

Na parte do sistema músculo-esquelético: dor óssea (11,6%).

De Outros: febre (44,2%), progressão tumoral (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Mieloma múltiplo e metástases ósseas de tumores sólidnyh

Em quatro estudos multicêntricos controlada em 1099 pacientes com metástases ósseas incidência geral de eventos adversos foi 98%, Os seguintes efeitos secundários foram observados com uma frequência de ≥10% (entre parênteses indica a percentagem no grupo de placebo - 445 pacientes):

A partir do sistema nervoso e órgãos sensoriais: dor de cabeça - 18% (10%), tontura (excluindo vertigens) - 14% (11%), Insomnia - 14% (15%), parestesia - 12% (6%), Depressão - 12% (9%), gipesteziya - 10% (8%), alarme - 9% (8%).

Sistema cardio-vascular e sangue (hematopoiese, hemostasia): anemia - 29% (26%), neutropenia - 11% (8%).

A partir do sistema respiratório: falta de ar - 24% (20%), tosse - 19% (13%), infecção do trato respiratório superior - 8% (6%).

A partir do tracto digestivo: náuseas - 43% (35%), vómitos - 30% (25%), prisão de ventre - 28% (35%), diarreia - 22% (17%), abdominalьnaя montagem - 12% (10%), perda de apetite - 11% (9%), anorexia - 20% (22%).

Na parte do sistema músculo-esquelético: dor nos ossos - 53% (60%), mialgia - 21% (15%), artralgia - 18% (13%), dor nas costas - 10% (6%).

Para a pele: alopecia - 11% (7%), dermatite - 10% (8%).

De Outros: fadiga - 36% (28%), calor - 30% (18%), fraqueza - 21% (23%), inchaço das extremidades inferiores - 19% (17%), arrepios - 10% (5%), a progressão maligna de novoobrazovaniya15% (16%), perda de peso - 13% (13%), Desidratação - 12% (12%), infecção do trato urinário - 11% (9%).

Em quatro estudo multicêntrico controlado em pacientes com metástases ósseas, tratados com a dose de ácido zoledrónico 4 mg, observou o seguinte Alterações laboratoriais (entre parêntesis a percentagem placebo):

aumento da creatinina sérica de mais de 3 dobra em 1,3% (0,8%) mais do que 4 dobra em 0,4% (0%) pacientes; hipocalcemia <7 mg / dl 0,7% (0%) e <6 mg / dl 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg / dl 9,2% (3,1%) e <1 mg / dl - a 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 mэkv / L - em 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 mэkv / L - em 0,2% (0%) pacientes.

Nephrotoxicity

Num estudo com metástases ósseas de insuficiência renal foi definida como um aumento da creatinina no soro sobre 0,5 mg / dL em pacientes com valores basais normais de creatinina sérica (<1,4 mg / dL) e e 1,0 mg / dL em pacientes com valores basais elevados (≥1,4 mg / dl).

Nesses estudos, a frequência de insuficiência renal em pacientes, tratou-se com ácido zoledrónico 4 mg numa perfusão de 15 minutos foi no mieloma múltiplo e câncer de mama 8,8% (em pacientes com níveis normais e elevados de creatinina - respectivamente 9,3% e 3,8%); quando sólidnyh tumores - 10,9% (11% e 9,1% respectivamente); para câncer de próstata - 15,2% (12,2% e 40% respectivamente).

Cooperação.

Estudos em vitro encontrado, A ligação às proteínas plasmáticas é 56% e um efeito inibitório sobre o microssomal enzimas CYP450 ausente. Estudos na Vivo mostras, que o ácido zoledrónico não é metabolizada e excretada na urina na forma inalterada. Estudos de interações medicamentosas na Vivo não realizado.

Os aminoglicosídeos podem aditiva aprimorar hypocalcemic efeito dos bisfosfonatos por um longo período, por conseguinte, enquanto se recomenda a aplicação de ter cuidado (em ensaios clínicos de ácido zoledrónico, relativos a tais fenômenos foram observados).

Seja cauteloso nomeado em combinação com diuréticos de alça (aumento do risco de hipocalcemia), outros fármacos potencialmente nefrotóxicos.

Em pacientes com mieloma múltiplo pode aumentar o risco de disfunção renal, enquanto que a utilização de talidomida.

Há evidências de uma incompatibilidade farmacêutica com soluções contendo cálcio (Ringer).

Overdose.

Nenhum caso de sobredosagem aguda de ácido zoledrónico. Duas pacientes receberam uma dose 32 mg em infusão 5 minutos; sem manifestações clínicas ou laboratoriais de ação tóxica não observado.

Sintomas: hipocalcemia clinicamente significativa, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Tratamento: sintomática - em / na introdução de gluconato de cálcio, fosfato de sódio / potássio, O sulfato de magnésio.

Dosagem e Administração.

Hipercalcemia maligna em zlokachesktvennyh: utilidade do ácido zoledrônico deve ser determinado tendo em conta tanto a gravidade, e exibe SRC. Para o tratamento de suave, hipercalcemia assintomática pode ser suficiente só aumentou pela introdução de soluções de sais de hidratação (com ou sem a utilização de diuréticos de alça). A dose máxima recomendada para SRC (KSK ≥12,0 mg / dl ou 3,0 mmol / L) é 4 mg, num único I / infusão durante pelo menos, que 15 m. Para uma repetição possível, Se o nível de cálcio retorna ao normal ou se deteriora depois de um efeito clínico evidente. O intervalo antes da re-introdução deve ser pelo menos 7 d, são necessárias para atingir o efeito clínico completo dose inicial.

Ao longo do curso do tratamento é necessário para assegurar uma hidratação adequada (soluções salinas), mas devem evitar a hidratação excessiva, especialmente em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. Recomenda-se para manter um débito de cerca de urina 2 l / dia durante todo o período de tratamento. Diuréticos podem ser usados ​​somente após a correção da hipovolemia.

Mieloma múltiplo e metástases ósseas de tumores sólidnyh: a dose recomendada - 4 como mg / em infusão por 15 minutos a cada 3-4 semanas, duração do tratamento em estudos clínicos foi 12 mês para o mieloma múltiplo e câncer de mama, 15 mo para o câncer de próstata e 9 sólidnyh meses para outros tumores. Os pacientes também devem receber suplementos de cálcio dentro de uma dose 500 mg / dia e multivitaminas, com base contendo vitamina D 400 UI / dia.

Precauções.

Devido à possibilidade de diminuição clinicamente significativa da função renal, até insuficiência renal, de uma dose única não exceda 4 mg e a duração da infusão deve ser pelo menos 15 m.

Bifosfonatы, incl. ácido zoledrônico, pode ter nefrotoxicidade, deterioração manifesta da função renal e, possivelmente, insuficiência renal. Em estudos clínicos, o risco de disfunção renal (definida como um aumento da creatinina sérica) Ele foi significativamente maior nos pacientes, receber infusão para 5 min comparação com os doentes, que a mesma dose administrada durante 15 m. Além Disso, o risco de deterioração da função renal e insuficiência renal era significativamente mais elevada em pacientes, dosado 8 mg, mesmo se a duração da infusão foi 15 m. Embora o nível de risco é reduzido quando administrada a dose 4 mg de 15 m, Compromisso da função renal é provável. Fatores de risco tais violações são os níveis de creatinina sérica e ciclos repetidos de tratamento inicialmente elevada com bisfosfonatos.

Os pacientes, receber ácido zoledrônico, você deve determinar o nível de creatinina sérica antes de cada dose. Com a deterioração da função renal em doentes com metástases ósseas é necessário para cancelar a introdução da dose seguinte. Se quaisquer sinais de deterioração da função renal em pacientes com SRC deve ser um exame aprofundado para decidir sobre a prevalência dos potenciais benefícios da utilização do ácido zoledrónico sobre o possível risco.

Após o início do tratamento requer um acompanhamento atento do cálcio, Fósforo, de magnésio e de creatinina no soro do sangue, Hematócrito e hemoglobina. O desenvolvimento de hipocalcemia, hipofosfatemia ou hipomagnesemia necessitam de terapia corretiva de curto prazo. Antes de cada dose é necessária para determinar o nível de creatinina sérica.

Os pacientes com SRC antes do tratamento deve receber rehidratação adequada. Os diuréticos de alça combinado com ácido zoledrônico com cautela (podem desenvolver hipocalcemia) e somente depois de atingir uma hidratação suficiente.

Cooperação