A interacção de medicamentos na fase de formação de metabolitos

A interacção de um número de drogas no decurso da sua distribuição no corpo pode ser considerada como uma das etapas importantes do farmacocinético, que caracteriza a sua biotransformação, levando a maior parte dos casos, a formação de metabolitos.

Metabolismo (biotransformação) - O processo de modificação química de fármacos no corpo.

Reacções metabólicas são divididos em não sintética (quando as drogas passam por transformações químicas, submetido a oxidação, a recuperação e a clivagem hidrolítica ou mais destas transformações) - Eu фаза метаболизма и Sintético (reacção de conjugação e outros.) - II фаза. Tipicamente, as reacções não-sintéticos são apenas a fase inicial de biotransformação, e os produtos resultantes podem participar em reacções sintéticas e, em seguida, eliminado.

Os produtos de reacções de não sintéticos pode possuir actividade farmacológica. Se a própria substância activa que não tem, introduzido no organismo, e qualquer metabolito, chama-se pró-fármaco.

Reacções metabólicas não sintéticos catalisadas por drogas sistemas enzimáticos microssomais do retículo endoplasmático dos sistemas de enzimas do fígado ou nemikrosomalnyh. Estes incluem substâncias: anfetamina, varfarina, imipramina, meprobamate, prokaynamyd, fenacetina, fenitoína, fenobarbital, quinidina.

Nas reacções sintéticas (reacções de conjugação) fármaco ou metabolito - um produto de reacções não sintéticos, de ligação com o substrato endógeno (glukuronova, ácido sulfúrico, glicina, Glutamina), conjugados de formulário. Eles, normalmente, não têm actividade biológica e, É compostos altamente polares, um bom filtro, mas mal reabsorvido nos rins, que contribui para a sua rápida excreção do organismo.

As reações mais comuns são a conjugação: acetilação (as principais vias sulfonamidas, e hydralazine, isoniazida e procainamida); sulfatação (a reacção entre os compostos fenólicos ou grupos álcool e o sulfato inorgânico. A fonte deste último pode ser ácido contendo enxofre, por exemplo cisteína); metilação (Alguns catecolaminas inativadas, niacinamida, tiouracil). Exemplos de diferentes tipos de reacções de metabolitos de drogas são listados na Tabela.

A conversão de alguns fármacos, tomados por via oral, essencialmente, que depende da actividade de enzimas, produzido pela microflora intestinal, que hidrolisam glicosídeos cardíacos instáveis, o que reduz significativamente o efeito do cardíaca. Enzimas, produzido por microrganismos resistentes, catalisar reacções de hidrólise e acetilação, devido a que os agentes antimicrobianos perder a sua actividade.

Há exemplos de, Quando a actividade enzimática da microflora contribui para a formação de drogas, que exercem a sua actividade. Assim, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organismo praticamente não apresentam actividade antimicrobiana, mas sob a influência de enzimas da microflora intestinal é hidrolisado para formar o ácido ftálico e norsulfazola, proporcionando um efeito antimicrobiano. Com a participação de enzimas da mucosa intestinal são hidrolisados ​​reserpina e ácido acetilsalicílico.

No entanto, o corpo principal, Onde estão a biotransformação de drogas, É o fígado. Após a absorção no intestino, eles caem através da veia porta para o fígado, onde e sofrer transformações químicas.

Através das drogas veia hepática e seus metabolitos entra na circulação sistémica. A combinação destes processos é chamado de "efeito de primeira passagem", ou presistemna eliminação, como um resultado do que a quantidade e eficácia da substância, entrar na corrente sanguínea, pode variar.

Será apreciado, que a medicação que peroralnom biodostupnost individualmente para cada paciente e para cada fármaco varia. Substâncias, passando por transformações metabólicas significativas na primeira passagem no fígado, pode não ter efeito farmacológico, tais como lidocaína, nitroglicerina. Além Disso, metabolismo de primeira passagem pode ser realizada não apenas no fígado, mas em outras vísceras. Por Exemplo, clorpromazina mais metabolizada no intestino, do que o fígado.

Em presistemna para a eliminação de uma substância muitas vezes influenciado por outras drogas. Por Exemplo, clorpromazina reduz o "efeito de primeira passagem" de propranolol, como resultado da concentração de β-bloqueadores no sangue.

A absorção e eliminação de primeira passagem e determinar a biodisponibilidade, largamente, a eficácia de drogas.

O papel de liderança na biotransformação de drogas enzimas do retículo endoplasmático das células do fígado jogado, muitas vezes referida como enzimas microssomais. Há mais do que 300 drogas, capazes de alterar a actividade de enzimas microssomais. Substâncias, aumentar a sua actividade, Temos o nome indutores.

Indutores de enzimas hepáticas são: hipnóticos (barbitúricos, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamate), neurolépticos (clorpromazina, trifluoperazine), anticonvulsivantes (fenitoína), anti-inflamatória (fenilbutazona), certos antibióticos (rifampicina), Diurético (espironolactona) e etc.

Os indutores activas de sistemas de enzimas hepáticos também são considerados suplementos dietéticos, Pequenas quantidades de álcool, café, inseticidas clorados (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Pequenas doses de certas drogas, tais como fenobarbital, fenilbutazona, nitratos, pode estimular o metabolismo próprio (autoindukciâ).

A nomeação conjunta de dois medicamentos, uma das quais induz enzimas hepáticas, e a segunda é metabolizada no fígado, necessário aumentar a dose deste último, ea abolição do indutor - menor. Um exemplo clássico dessa cooperação - uma combinação de anticoagulantes indiretos, e fenobarbital. Estudos especiais têm mostrado, o que em 14% dos casos a causa do sangramento no tratamento de anticoagulantes é a abolição de drogas, indução de enzimas microssomais hepáticas.

Actividade de indução muito grande de enzimas hepáticas microssomais tem antibiótico rifampicina, um pouco menos - fenitoína e meprobamate.

O fenobarbital e outros indutores de enzimas do fígado não é recomendado para utilização em combinação com paracetamol e outras drogas, produtos de biotransformação são compostos de partida tóxicos. Às vezes, indutores de enzimas hepáticas utilizados para acelerar a biotransformação de compostos (metabólitos), estranhas ao corpo. Tak fenobarbital, que promove a formação de glucuronídeos, Ele pode ser usado para o tratamento da icterícia, prejudicada a conjugação de bilirrubina com ácido glucurónico.

A indução de enzimas microssomais muitas vezes têm de ser considerado como indesejável, como acelerar a biotransformação de drogas leva para inativo ou compostos menos activos e para reduzir os efeitos terapêuticos. Por Exemplo, A rifampicina pode reduzir a eficácia do tratamento com glucocorticóides, o que leva a altas doses de preparação hormonal.

Muito menos frequentemente, como resultado da biotransformação do fármaco são formadas ao longo dos compostos activos, Em particular, no tratamento de furazolidona para 4-5 dias no corpo acumula dvuoksietilgidrazin, que oxidase de monoamina blocos (MAO) e aldeído desidrogenase, catalisa a oxidação de aldeídos a ácidos. Assim, os doentes, tomar furazolidona, não beber álcool, uma vez que a concentração de acetaldeído no sangue, formado a partir de álcool etílico, pode atingir um nível, em que há um efeito tóxico pronunciado deste metabolito (síndrome de acetaldeído).

As drogas, reduz ou bloqueia a actividade de enzimas do fígado, Recebemos o nome de inibidores.

Para drogas, inibe a actividade das enzimas hepáticas, incluem analgésicos narcóticos, certos antibióticos (actinomicina), antidepressivos, cimetidina, etc.. Como resultado da combinação de drogas, um dos quais inibem enzimas do fígado, Ele retarda a taxa de metabolismo da outra substância droga, aumenta a sua concentração no sangue e o risco de efeitos colaterais. Assim, H antagonista gistaminovыh₂-repeptorov cimetidina dependente da dose, inibe a actividade das enzimas hepáticas e retarda o metabolismo de anticoagulantes indirectas, o que aumenta a probabilidade de hemorragia, e β-bloqueadores, que levam a bradicardia e hipotensão. Talvez inibição do metabolismo de anticoagulantes indireta quinidina. Desenvolver a cooperação com esses efeitos colaterais podem ser graves curso. O cloranfenicol inibe a troca de tolbutamida, diphenylhydantoin e neodikumarina (bïskwmacetata acetato). Ele descreve o desenvolvimento de coma hipoglicémico em terapia de combinação com cloranfenicol e tolbutamida. Conhecido casos fatais, enquanto que nomeia pacientes azatioprina ou mercaptopurina e alopurinol, inibir a xantina oxidase e retarda o metabolismo de fármacos imunossupressores.

A capacidade de alguns agentes para violar o metabolismo de outros às vezes usam deliberadamente na prática médica. Por Exemplo, Disulfiram é usado no tratamento de alcoolismo. Esta droga bloqueia o metabolismo do etanol em acetaldeído passo, a acumulação de que causa desconforto. De igual modo, há também agentes antidiabéticos metronidazol e do grupo das sulfonilureias.

Um tipo de bloqueio da actividade da enzima é utilizada em casos de envenenamento com álcool metílico, A toxicidade é determinada formaldeído formado no corpo, sob a influência da enzima álcool desidrogenase. Também catalisa a conversão de etanol em acetaldeído, e a afinidade da enzima para o álcool etílico anterior, de metilo. Portanto, se você está entre os dois álcool, a enzima catalisa a biotransformação principalmente etanol, e formaldeído, Tendo toxicidade significativamente maior, chyem uksusnyi aldeído, formado em menos. Assim, O álcool etílico pode ser utilizada como um antídoto (antidota) em caso de intoxicação com álcool metílico.

Etanol muda biotransformação de muitas substâncias medicinais. Único uso bloqueia inactivação e várias drogas podem aumentar o seu efeito. Na fase inicial de actividade de alcoolismo de enzimas microssomais hepáticas podem aumentar, o que leva a um enfraquecimento da acção de drogas devido à aceleração da biotransformação. Oposto, nas fases posteriores do alcoolismo, quando muitos de fígado violados, deve ser considerado, que a acção de drogas, biotransformação são no fígado é quebrado, pode piorar significativamente.

As interacções medicamentosas a nível de metabolismo pode ser realizado através da alteração no fluxo sanguíneo hepático. Conhecido, que os factores que limitam o metabolismo de fármacos com um efeito pronunciado eliminação primário (propranolol, verapamil, e outros semelhantes.) - É a quantidade de fluxo de sangue hepático e em menor medida a actividade de hepatócitos. A este respeito, qualquer droga, a redução de um fluxo sanguíneo hepático regionais, a redução da taxa metabólica dos grupos de drogas e aumentar o seu teor no plasma sanguíneo.