Voriconazol

Quando ATH:
J02AC03

Característica.

Agente antifúngico para uso sistêmico do grupo dos triazóis.

Pó branco ou de cor clara. Peso molecular 349,31.

Ação farmacológica.
Antifúngica.

Aplicação.

Invasivo aspergilose; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (Incluindo Сandida krusei), устойчивые к флуконазолу; кандидоз пищевода, causado Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом; тяжелые грибковые инфекции, causado Scedosporium spp. e Fusarium spp.; тяжелые микозы при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС; профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (incl. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).

Contra-indicações.

Hipersensibilidade, одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, сиролимусом, alcalóides da cravagem do centeio (ergotamin, digidroergotamin), одновременное применение с индукторами CYP450 — рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (tais como fenobarbital), ritonavirom (400 mg cada 12 não), EFV (cm. "Interação").

As restrições aplicam-.

Гиперчувствительность к другим азолам, insuficiência hepática grave, insuficiência renal grave (quando administrados por via parentérica), Idade para 2 anos (A segurança ea eficácia não foram estabelecidas).

Gravidez e aleitamento.

Estudos em animais demonstraram, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Вориконазол проявлял тератогенное действие у крыс (fenda palatina, гидронефроз/гидроуретер), dose inicial 10 mg / kg (0,3 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчете на мг/м²), и эмбриотоксическое действие у кроликов при дозе 100 mg / kg (em 6 раз выше РПД в пересчете на мг/м²). Другие эффекты у крыс включали: уменьшение оссификации крестцового и хвостового позвонков, Crânio, лобковой и подъязычной костей, добавочные ребра, аномалии сегментов грудины, дилатация мочеточника/почечной лоханки. При всех уровнях доз эстрадиол плазмы у беременных крыс был снижен. Применение вориконазола у крыс приводило к увеличению продолжительности беременности и затрудненным родам, было ассоциировано с повышением перинатальной смертности детенышей при дозе 10 mg / kg. У кроликов отмечалось повышение эмбриолетальности, снижение веса плодов и повышение частоты возникновения изменений скелета, шейных ребер и внегрудинных мест оссификации.

В случае применения вориконазола в период беременности или при наступлении беременности в период лечения вориконазолом пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.

Categoria resultar em acções FDA - D. (Há evidências do risco de efeitos adversos de fármacos no feto humano, obtido em pesquisa ou prática, No entanto, os benefícios potenciais, associado com drogas na gravidez, pode justificar a sua utilização, apesar de o possível risco, se a droga é necessária em situações de risco de vida ou doença grave, agentes mais seguros quando não deve ser utilizado ou são ineficazes.)

Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, exceto, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (выведение с грудным молоком не изучалось).

Efeitos colaterais.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, отмеченными при проведении клинических испытаний, были зрительные нарушения, febre, erupção cutânea, vómitos, náusea, diarréia, dor de cabeça, sepsia, edema periférico, dor abdominal, distúrbios respiratórios. Повышение показателей печеночных тестов, сыпь и зрительные нарушения — побочные эффекты, связанные с лечением, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.

Efeitos colaterais, которые наблюдались при применении вориконазола и, possivelmente, были связаны с лечением (n=1493):

A partir do sistema nervoso e órgãos sensoriais: dor de cabeça (3,2%), alucinações (2,5%), tontura (1,3%), visão embaçada (20,6%), fotofobia (2,4%), mudança de cor (1,3%), hemorragias na retina (0,2%).

Sistema cardio-vascular e sangue (hematopoiese, hemostasia): taquicardia (2,5%), aumento da pressão arterial (1,9%), diminuição da pressão sanguínea (1,7%, vasodilatação (1,5%), trombocitopenia (0,5%), anemia (0,1%), leucopenia (0,3%), pancitopenia (0,1%).

A partir do tracto digestivo: náusea (5,9%), vómitos (4,8%), отклонения функциональных тестов печени (2,7%), повышение показателей функции печени (1,9%), incl. aumento da AP (3,6%), É (1,9%), OURO (1,8%), bilirrubina (0,8%); dor abdominal (1,7%), diarréia (1,1%), icterícia colestática (1,1%), boca seca (1,0%), icterícia (0,2%).

Com o aparelho geniturinário: edema periférico (1,1%), comprometimento da função renal (0,5%), insuficiência renal aguda (0,5%), aumento da creatinina (0,3%).

As reações alérgicas: erupção cutânea (5,8%), exantema máculo-papular (1,1%), coceira (1,1%).

De Outros: febre (6,2%), calafrios (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), dor no peito (0,9%).

Distúrbios visuais. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Aproximadamente 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: visão embaçada, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 m. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.

Механизм их развития не известен, embora, provável, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (Mais 29 dias) на зрительную функцию не известен.

Reacções cutâneas. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.

При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. Os pacientes, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (cm. Precauções).

Менее распространенные побочные эффекты, встречавшиеся у <1% Todos os pacientes, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):

A partir do sistema nervoso e órgãos sensoriais: astenia, confusão, depressão, alarme, tremor, ažitaciâ, parestesia, ataxia, cephaledema, giperesteziya, Síndrome de Guillain Barre, síndroma extrapiramidal, nistagmo, снижение или усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, .Aloe, neurite óptica, edema da papila do nervo óptico, esclerite, diplopia, distúrbios oculomotores, Aglia, atrofia óptica, нарушение вкусового восприятия.

Sistema cardio-vascular e sangue (hematopoiese, hemostasia): предсердная или желудочковая аритмия, bradicardia, taquicardias supraventriculares, DE блокада, ʙigeminija, Prolongamento do intervalo QT, fibrilação ventricular, kardiomegalija, cardiomiopatia, геморрагический/ишемический инсульт, insuficiência cardíaca, endokardit, arritmia, paragem cardíaca, enfarte do miocárdio, tromboflebit, flebite, anemia (incl. macro-, normo- или микроцитарная, мегалобластная, aplástica), linfadenopatia, agranulocitose, DIC, limfangit.

A partir do sistema respiratório: síndrome do desconforto respiratório, edema pulmonar, sinusite.

A partir do tracto digestivo: peritonite, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT), LDH, bilirrubina, queilite, colelitíase, colecistite, prisão de ventre, duodenite, aumento do fígado, gengivite, glossite, hepatite, insuficiência hepática, pancreatite, inchaço da língua, colite psevdomembranoznыy, pechenochnaya coma.

Com o aparelho geniturinário: hematúria, повышение остаточного азота мочевины, albuminúria, jade, necrose tubular renal.

Para a pele: fotossensibilidade, alopecia, dermatite esfoliativa, púrpura, necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell), eczema, psoríase, eritema exsudativa maligno (Síndrome de Stevens-Johnson), urticária, angioedema, lúpus eritematoso discóide, eritema multiforme.

As reações alérgicas: edema, inchaço da face, reações anafiláticas (incl. rubor, Suando, taquicardia, falta de ar, insensibilidade, náusea, зуд и кожная сыпь).

De Outros: ascite, celulite, sintomas de gripe, hipertermia, síndrome da dor (incl. dor nas costas, dor no lado, боль в тазовой области, dor no peito), artrite, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, infecção, incl. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, sepsia, недостаточность функции коры надпочечников, Hiper- ou hipotireoidismo, gipoglikemiâ, hipercolesterolemia, eozinofilija. Местные реакции — боль, инфекция/воспаление в месте введения.

Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получавших вориконазол, - 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, приводящей к смерти.

Reação, associado com infusão. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, febre, Suando, taxikardiju, estreitando em Gruda, falta de ar, insensibilidade, náusea, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (cm. Precauções).

Cooperação.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими ЛС:

Rifampicina (индуктор CYP450) — рифампицин (600 mg 1 uma vez por dia) снижает С_máximo в плазме и AUC_τ вориконазола на 93 e 96% respectivamente. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (cm. "Contra").

Ritonavir (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — ритонавир (400 mg cada 12 não) снижает С_máximo в равновесном состоянии и AUC_τ voriconazol, recebido dentro, em média 66 e 82% respectivamente. O efeito de doses reduzidas de ritonavir na concentração voriconazol ainda não é conhecida. Estabelecido, que o voriconazol readmissão dentro não tem efeito pronunciado sobre C_máximo в равновесном состоянии и AUC_τ Ritonavir, também recebeu re. O uso concomitante de voriconazol e ritonavir (400 mg cada 12 não) contraindicada (cm. "Contra").

Carbamazepina e barbitúricos de longa ação, incl. fenobarbital (indutores potentes do CYP450) — вероятно, significativamente as concentrações plasmáticas reduzidas de voriconazol, embora sua interacção não foi estudada. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (cm. "Contra").

Efavirenz (não-nucleosideo inibidor reverso da transcriptase, индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — в равновесном состоянии эфавиренз (400 mg 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С_máximo e AUC_τ вориконазола в среднем на 61 e 77% respectivamente. Вориконазол в равновесном состоянии (400 mg por via oral a cada 12 ч в первый день, então 200 mg por via oral a cada 12 h durante 8 dias) повышает равновесную С_máximo e AUC_τ эфавиренза в среднем на 38 e 44% respectivamente. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (cm. "Contra").

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими ЛС:

Терфенадин, astemizol, cisaprida, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом или хинидином противопоказано, tk. повышение их концентраций в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (cm. "Contra").

Sirolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_máximo e AUC_τ sirolimusa (2 mg de dose) em 556 e 1014% respectivamente. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (cm. "Contra").

Alcalóides da cravagem do centeio (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (cm. "Contra").

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, listado abaixo. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Ciclosporina (субстрат CYP3A4) -em pacientes, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает С_máximo e AUC_τ циклоспорина по крайней мере на 13 e 70% respectivamente. При назначении вориконазола больным, ciclosporina receber, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Tacrolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_máximo e AUC_τ takrolymusa (0,1 mg / kg uma vez) em 117 e 221% respectivamente. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Varfarina (субстрат CYP2C9) — одновременное применение вориконазола (300 mg 2 uma vez por dia) com varfarina (30 mg de dose) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.

Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, acenocoumarol (субстраты CYP2C9, CYP3A4) — вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) — вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Statynы (субстраты CYP3A4) - em vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. Na sua aplicação simultânea é recomendada para avaliar a viabilidade da dose de estatina correção. O aumento da estatina, por vezes acompanhada pelo desenvolvimento de rabdomiólise.

Benzodiazepínicos (субстраты CYP3A4) - em vitro voriconazol inibe o metabolismo de midazolam (в микросомах печени человека). Portanto voriconazol pode causar um aumento nos níveis plasmáticos de benzodiazepinas, são metabolizados por CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), e o desenvolvimento de sedação prolongada. Com recomenda-se o uso simultâneo dessas drogas para discutir a viabilidade de corrigir benzodiazepinas doses.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) — вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Fenitoína (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) — следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, quando os benefícios esperados superam os riscos potenciais. Fenitoína (300 mg 1 uma vez por dia) снижает С_máximo e AUC_τ вориконазола на 49 e 69% respectivamente. Voriconazol (400 mg 2 uma vez por dia) повышает С_máximo e AUC_τ fenitoína (300 mg 1 uma vez por dia) em 67 e 81% respectivamente. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 mg / kg a cada 12 ч в/в или с 200 para 400 mg cada 12 ч внутрь (com 100 para 200 mg cada 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 kg).

Rifabutina (индуктор CYP450) — рифабутин (300 mg 1 uma vez por dia) снижает С_máximo e AUC_τ voriconazol (200 mg 2 uma vez por dia) em 69 e 78% respectivamente. При одновременном назначении рифабутина С_máximo e AUC_τ вориконазола в дозе 350 mg 2 раза в сутки составляют 96 e 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 mg 2 uma vez por dia. При применении вориконазола в дозе 400 mg 2 раза в сутки С_máximo e AUC_τ respectivamente 104 e 87% superior, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 mg 2 uma vez por dia. Вориконазол в дозе 400 mg 2 раза в сутки повышает С_máximo e AUC_τ рифабутина на 195 e 331% respectivamente. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 mg / kg a cada 12 ч в/в или с 200 para 350 mg cada 12 ч внутрь (com 100 para 200 mg cada 12 ч внутрь у больных массой тела менее 40 kg). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).

Omeprazol (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) — омепразол (40 mg 1 uma vez por dia) повышает С_máximo e AUC_τ вориконазола на 15 e 41% respectivamente. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_máximo e AUC_τ омепразола на 116 e 280% respectivamente. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.

Inibidores da transcriptase reversa não-nucleósidos (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) — исследования em vitro mostra, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола; невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался; вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих ЛС:

Cimetidina (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока) — циметидин (400 mg 2 uma vez por dia) вызывает повышение С_máximo e AUC_τ вориконазола на 18 e 23% respectivamente.

Ranitidina (повышает рН желудочного сока) — ранитидин (150 mg 2 uma vez por dia) не оказывает значимого влияния на С_máximo e AUC_τ voriconazol.

Макролиды — эритромицин (ингибитор CYP3A4, 1 g 2 uma vez por dia) и азитромицин (500 mg 1 uma vez por dia) не оказывают существенного влияния на С_máximo e AUC_τ voriconazol.

Prednisolone (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_máximo e AUC_τ prednisolona (60 mg de dose) em 11 e 34% respectivamente.

Digoxina (транспорт, p-glicoproteínas mediadas) — вориконазол не оказывает существенного влияния на С_máximo e AUC_τ digoksina (0,25 mg 1 uma vez por dia).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) — вориконазол не оказывает влияния на С_máximo e AUC_τ микофеноловой кислоты (1 g uma vez).

Sulfato de indinavir (ингибитор и субстрат CYP3A4) — индинавира сульфат (800 mg 3 uma vez por dia) не оказывает существенного влияния на С_máximo e AUC_τ voriconazol. Вориконазол существенно не влияет на C_máximo, C_min e AUC_τ индинавира сульфата (800 mg 3 uma vez por dia).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) — исследования em vitro indicam que, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Incompatibilidade farmacêutica. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, включая препараты для парентерального питания. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% de / em infusão, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови.

Overdose.

При проведении клинических испытаний было отмечено три эпизода случайной передозировки (crianças, которые получили в/в дозы, в пять раз выше рекомендуемой). Был отмечен один случай фотофобии продолжительностью 10 m.

Tratamento: terapia simptomaticheskaya. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min. SBECD диализируется с клиренсом 55 ml / min. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Dosagem e Administração.

B /, dentro. Dentro, para 1 horas antes ou depois 1 horas após as refeições. B /, infusão, em não mais do que 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч (не вводить струйно). Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести.

Tratamento (в/в или внутрь) начинают с насыщающей дозы (primeiro 24 não), чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, cm. «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.

Дозы зависят от показаний и массы тела пациента. B /, насыщающая доза (все показания) - 6 mg / kg a cada 12 não, dose de manutenção (после первых 24 não) — 3–4 мг/кг каждые 12 não (dependendo da evidência).

Dentro, adultos e crianças com mais de 12 anos, массой тела не менее 40 kg: насыщающая доза 400 mg cada 12 não, apoiando - 200 mg cada 12 não; peso de nascimento menor 40 kg: nasыshtayushtaya de dose - 200 mg cada 12 não, apoiando - 100 mg cada 12 não. Опыт применения у детей от 2 para 12 ano limitado, что затрудняет выбор оптимальных дозировок.

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется. При в/в введении у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (Cl creatinina <50 ml / min) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата — SBECD. Таким больным вориконазол следует назначать внутрь, exceto, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (OURO, AJA), Não é necessário ajuste da dose. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.

У больных с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 vezes. Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, quando os benefícios esperados superam os riscos potenciais, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Precauções.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, hipomagnesemia e hipocalcemia.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (serologia, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (IGC) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью em vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, não configurado.

Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, cardiomiopatia, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.

Gepatotoksichnostь: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, incl. fatal). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

У тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные, provavelmente, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (pesquisas de laboratório, incl. определение сывороточного уровня креатинина).

При в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Além Disso, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, especialmente quando a terapia de longo prazo. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, incl. туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, por exemplo, управление автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.