TAYVERB

Material activo: Lapatinib
Quando ATH: L01XE07
CCF: Droga anticâncer. Ингибитор протеинтирозинкиназы
Códigos CID-10 (testemunho): C50
Quando CSF: 22.06
Fabricante: GlaxoSmithKline Trading Company (Rússia)

Forma de dosagem, composição e embalagem

Pílulas, Revestido por película cor amarela, oval, lenticular, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

Excipientes: celulose microcristalina, povidona K30, carboximetilamido de sódio (Tipo A), estearato de magnesio.

A composição da película de revestimento: краситель Opadry желтый (gipromelloza, Dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E172), macrogol 400, polissorbato 80).

10 PC. – blisters (7) – embalagens de papelão (2) – упаковка.

Ação farmacológica

Droga anticâncer. Обратимый, inibidor seletivo de inibidores da quinase de tirosina intracelular, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 m).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Estudos in vitro têm mostrado, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Também, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, bem como preparações, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Os resultados mostraram, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Farmacocinética

Absorção

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 para 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 não (gama 0-1.5 não). DE_makh Ele chegou a aproximadamente 4 ч после приема лапатиниба.

C_ss^máximo в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 e 4 vezes, C_máximo sobre 2.5 e 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, respectivamente.

Distribuição

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (mais do que 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

Metabolismo

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.

Em voluntários saudáveis, получающих кетоконазол (ингибитор CYP3A4) dose 200 mg 2 vezes / dia, durante 7 dias, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 vezes, T_1/2 – em 1.7 vezes.

Em voluntários saudáveis, получающих карбамазепин (Indutor do CYP3A4,) dose 100 mg 2 vezes / dia, durante 3 dias 200 mg 2 vezes / dia durante 17 dias, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Dedução

T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. O estado de equilíbrio é conseguido depois 6-7 суток приема, T_1/2 равновесного состояния составляет 24 não.

В основном выводится кишечником – média 27% na forma inalterada, Menos 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=8) и тяжелых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=4) disfunção hepática. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% e 85% respectivamente.

Testemunho

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-receptores, в составе сочетанной терапии с капецитабином, pacientes, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Regime de dosagem

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg (5 tab.)/d, solteira, diariamente. Лапатиниб принимают за 1 horas antes ou depois 1 h pós-prandial.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, ou seja,. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, Não deve ser.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 mg / m² поверхности тела/сут, em 2 admissão (cada 12 não), ежедневно с 1-го по 14-й дни, cada 21 dia. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 min após a refeição.

Опыта применения препарата у crianças não

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (pacientes idosos).

Os doentes com insuficiência renal не требуется коррекции режима дозирования.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 mg / dia) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 mg / dia, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 mg / dia.

Efeito colateral

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

A incidência de eventos adversos, classificadas da seguinte maneira: Frequentemente (≥1 / 10), frequentemente (≥1 / 100, <1/10), às vezes (≥1 / 1000, <1/100), raramente (≥1 / 10 000, <1/1000), raramente (<1/10 000), incluindo casos individuais.

Монотерапия лапатинибом

A partir do sistema digestivo: Frequentemente – anorexia, diarréia (которая может приводить к дегидратации), náusea, vómitos; às vezes – giperʙiliruʙinemija, aumento da ALT, É, A fosfatase alcalina.

Sistema cardiovascular: frequentemente – diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (90% – sintomático). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% pacientes (dispneia, insuficiência cardíaca, taquicardia).

O sistema respiratório: às vezes – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Reações dermatológicas: Frequentemente – erupção cutânea (incluindo acne).

A partir do corpo como um todo: Frequentemente – fraqueza.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

A partir do sistema digestivo: Frequentemente – dispepsia.

Reações dermatológicas: Frequentemente – xerose.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

A partir do sistema digestivo: Frequentemente – estomatite, prisão de ventre, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

Reações dermatológicas: Frequentemente – eritrodizesteziya palmar-plantar.

A partir do corpo como um todo: Frequentemente – mukozit.

Na parte do sistema músculo-esquelético: Frequentemente – боли в спине и конечностях.

CNS: Frequentemente – insônia; frequentemente – dor de cabeça.

Contra-indicações

- Gravidez;

- Aleitamento (amamentação);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

DE cautela deve ser prescrito em determinadas condições, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Gravidez e aleitamento

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Mulheres em idade fértil должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, e, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. Quando usado em doses, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, в то же время, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Desconhecido, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Precauções

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, com experiência de quimioterapia.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 semanas de tratamento, normalmente, ограничивает длительность проводимой терапии.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (PO / in), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, depois mensalmente, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e mecanismos de gestão

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Não obstante, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.

Overdose

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 mg.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Sintomas: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

Tratamento: terapia simptomaticheskaya. A hemodiálise não é eficaz. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Interações Medicamentosas

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, suco de toranja) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 mg / dia, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Mas, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, Carbamazepina, fenitoína) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 mg / dia a 4500 mg / dia. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (por exemplo, digoksina), BCRP (por exemplo, топотекана) и ОАТР1В1 (por exemplo, розувастатина).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Condições de oferta de farmácias

A droga é liberado sob a prescrição.

Condições e os prazos

O medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças ou acima de 30 ° C. Validade – 2 ano.