Tacrolimus (Quando ATH D11AX14)

Quando ATH:
D11AX14

Ação farmacológica

Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), responsável pela acumulação intracelular do fármaco. Complexo FKVR12-tacrolimus' específico e competitivo взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, este, principalmente, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, e 3 и гамма-интерферон), expressão do receptor de interleucina-2.

Farmacocinética

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. Выделение желчи не влияет на абсорбцию. TCmax — 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. TCss — 3 дня после перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss. Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. Proteínas de contacto - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Amplamente distribuído no organismo. Объем распределения в плазме — 1300 eu, в цельной крови — 47,6 eu. A depuração total (по концентрациям в цельной крови) — в среднем 2,25 eu /; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки — 4,1 l / h 6,7 l / h, respectivamente. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 vezes maior, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 metabólitos, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 não; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 e h 12,4 h, respectivamente, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 não. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% excretada na urina. Menos 1% excretada de forma inalterada.

Testemunho

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, rim e coração, incl. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Contra-indicações

Hipersensibilidade (incl. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)).

Regime de dosagem

Внутрь и в/в. Dose colhidos individualmente, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

Dentro: a dose diária é dividida em 2 admissão (na parte da manhã e à noite). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, натощак или за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи, engolidos inteiros, com algum líquido (предпочтительно водой) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Не рекомендуется вводить струйно! Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. B / gotejamento (5 мг/мл разводят 5% ou dextrose 0,9% Solução de NaCl). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч — 20–500 мл.

Roasted transplante

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 h depois da operação. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 não. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 mg / kg / dia. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / dia durante 24 não.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

O transplante renal

Первичная иммуносупрессия у взрослых: pacientes, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 mg / kg / dia. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 h depois da operação.

Os pacientes, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 mg / kg / dia. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в капельно — 0,05–0,1 мг/кг/сут в течение 24 não.

Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции — внутрь по 0,15 mg / kg. После операции — в/в капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ч с переходом на пероральный прием 0,3 mg / kg / dia.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Dose colhidos individualmente, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 mg / kg / dia. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / dia durante 24 não.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, Porém, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (incl. концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (em adultos e crianças).

Efeito colateral

Frequentemente (Mais 1/10); frequentemente (Mais 1/100 Menos 1/10); не часто (Mais 1/1000 Menos 1/100); raramente (Mais 1/10000 Menos 1/1000); raramente (Menos 1/10000, incl. casos isolados).

A partir do CCC: muitas vezes - aumento da pressão arterial, часто — снижение АД, taquicardia, Arritmia, distúrbios de condução, tromboembolismo, išemiâ, angina, заболевания сосудов; не часто — изменения на ЭКГ, infarto, SN, choque, hipertrofia miocárdica, paragem cardíaca.

A partir do sistema digestivo: очень часто — диарея, náusea, vómitos; часто — нарушение функции ЖКТ (incl. dispepsia), повышение активности «печеночных» ферментов, dor abdominal, prisão de ventre, mudança de peso, perturbações do apetite, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, icterícia, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, íleo, gepatotoksichnostь, pancreatite; редко — печеночная недостаточность.

A partir do lado da hematopoiese: часто — анемия, leucopenia, trombocitopenia, gemorragija, leucocitose, coagulação do sangue humano; не часто — угнетение гемопоэза, incl. pancitopenia, tromboticheskaja mikroangiopatia.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (incl. giperkreatininemiя); часто — поражение ткани почек, insuficiência renal; не часто — протеинурия.

Metabolismo: очень часто — гипергликемия, hyperkalemia, giperglikemiâ; часто — гипомагниемия, hiperlipidemia, gipofosfatemiя, kaliopenia, hiperuricemia, hipocalcemia, Acidose, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemiя, повышение амилазы, gipoglikemiâ.

Na parte do sistema músculo-esquelético: часто — судороги; не часто — миастения, artrite.

A partir do sistema nervoso e órgãos sensoriais: очень часто — тремор, dor de cabeça, insônia; часто — дизестезия (incl. parestesia), deficiência visual, confusão, depressão, tontura, excitação, neuropatia, convulsões, ataxia, psicose, ansiedade, nervosismo, distúrbios do sono, perturbação de consciência, labilidade emocional, alucinações, Perda de audição, aphronia, encefalopatia; не часто — повышение внутричерепного давления, doenças oculares, amnésia, Catarata, distúrbios da fala, paralisia, coma, surdez; очень редко — слепота.

O sistema respiratório: часто — нарушение дыхания (incl. falta de ar), derrame pleural; не часто — ателектаз легких, broncoespasmo.

Para a pele: часто — зуд, alopecia, erupção cutânea, Suando, acne, fotossensibilidade; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

De Outros: очень часто — локализованная боль (incl. artralgia); часто — жар, edema periférico, astenia, violação da micção; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

Neoplasias: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, incl. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Reacções alérgicas e anafiláticas

Развитие вирусных, bacteriano, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии, principalmente, crianças. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, применение ГКС, hipertensão arterial, insuficiência renal ou hepática, infecção, gipergidratatsiya, inchaço.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

Overdose. Sintomas: tremor, dor de cabeça, náusea, vómitos, infecção, urticária, letargia, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, aumento da ALT.

Tratamento: sintomático; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (O carbono ativado). Não há antídoto específico. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. У отдельных пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

Precauções

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 ng / mL.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. Conseqüentemente, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, exceto, quando os benefícios pretendidos para a mãe for superior ao risco potencial para o feto. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, ECG, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, eletrólitos (особенно K+), a função hepática e renal, hemograma completo, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, qual, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

Tacrolimus é incompatível com PVC (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, seringas, назогастральные зонды и др. dispositivos, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, exigem alta concentração e velocidade das reações psicomotoras (incl. dirigindo).

Interações Medicamentosas

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (incl. kortizon, Testosterona).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (incl. NSAIDs, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (incl. aminoglikozidy, inibidores de girase, vancomicina, cotrimoxazol, NSAIDs, ganciclovir, aciclovir) повышает риск развития нейро- e nefrotoxicidade.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (incl. amilorid, triamterene, espironolactona).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): cetoconazol, флюконазол, itraconazol, clotrimazol, voriconazol, nifedipina, nikardipin, Eritromicina, claritromicina, dzhozamitsin, ингибиторы ВИЧ-протеаз, danazol, etinilestradiol, omeprazol, BMKK (incl. diltiazem), nefazodon, suco de toranja.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): rifampicina, fenitoína, fenobarbital, Erva de São João.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Амфотерицин B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (necessário monitorizar a concentração de ciclosporina).

Inibe o metabolismo do tacrolimus: bromocriptine, kortizon, dapsona, ergotamin, gestodeno, lidokain, mefenitoína, mikonazol, midazolam, nilvadipina, poretidron, quinidina, Tamoxifen, oleandomiцin, verapamil.

Induzir o metabolismo do tacrolimus: Carbamazepina, metamizol, Isoniazida.

Pode afectar o metabolismo de contraceptivos orais (necessária a utilização de métodos alternativos de contracepção).

Evite a utilização conjunta de concentrado reconstituído para perfusão com outros. PM, alterando o pH da solução (incl. ganciclovir e aciclovir), tk. tacrolimus em meio alcalino não estável.