Rituximab

Quando ATH:
L01XC02

Rituximab – Característica

É um sintética (Engenharia genética) Os anticorpos monoclonais quiméricos são ratinho / humano, possuindo especificidade para o antigénio CD20, detectável sobre a superfície de linfócitos B normais e malignos. A estrutura pertence ao rituximab imunoglobulina G₁ (IG G₁ capa), seus fragmentos de moléculas contêm luz do mouse variável e cadeias pesadas e segmento constante humano. O rituximab é composto de 2 de cadeias pesadas 451 amino e 2 cadeias leves de 213 aminoácidos e tem um peso molecular de cerca de 145 kd. Rituximab afinidade para o antígeno CD20 prymerno 8 nM. Os anticorpos anti-CD20 quiméricos produzidos estar num meio de cultura por células de mamífero (a cultura de células de hamster chinês), no qual tenha sido introduzida por engenharia genética, o gene quimérico resultante.

Rituximab – Ação farmacológica

Antitumor.

Rituximab – Aplicação

Linfoma de células B não Hodgkin (recorrente ou himioustoychivye, baixo grau ou folicular) adulto.

Rituximab – Contra-indicações

Rituximab – As restrições aplicam-

Elevada carga tumoral (bolsos de tamanho do que 10 cm), opwxolevaya infiltração legkïx, insuficiência pulmonar na história, doenças cardiovasculares (angina, arritmia), neutropenia (Menos 1500 células /), trombocitopenia (Menos 75000 células /), infância (segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas).

Rituximab – Gravidez e aleitamento

Pode ser administrado a mulheres grávidas somente se, se os benefícios do tratamento superam o risco potencial para o feto. Tem havido nenhum estudo de longo prazo em animais para determinar o potencial carcinogénico, mutagenicidade, o impacto sobre a fertilidade, não izuchalosy ação toksicheskoe de rituximab reproduktivnuyu sistemu Animais. Se rituximab tem um efeito prejudicial sobre o feto na nomeação de mulheres grávidas e se influências fertilidade, desconhecido. Conhecido, Imunoglobulinas de classe IgG que passam através da barreira da placenta, Por conseguinte, o rituximab pode causar a depleção de piscina de células B no feto. Durante e por 12 meses após o tratamento com rituximab para mulheres em idade fértil devem usar métodos de contracepção eficazes.

Categoria resultar em acções FDA - C. (O estudo da reprodução em animais revelaram efeitos adversos sobre o feto, e estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas não têm mantido, No entanto, os benefícios potenciais, associado com drogas na gravidez, pode justificar a sua utilização, apesar de o possível risco.)

Desconhecido, Se o rituximab é alocado com o leite materno em mulheres. No entanto, uma vez que o, que as imunoglobulinas da classe IgG, circulando no sangue da mãe, obter para o leite materno, Rituximab não deve ser administrado a mães que amamentam.

Rituximab – Efeitos colaterais

Reacções à perfusão fatais. Houve relatos de mortes durante 24 horas após a infusão de rituximab. Estes casos fatais foram o resultado de um complexo de reacções à perfusão, incluindo hipóxia, infiltração pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo, enfarte do miocárdio, fibrilação ventricular ou choque cardiogênico. Sobre 80% reacções à perfusão fatais ocorreram durante a primeira perfusão (cm. "Reacções à perfusão"e" Precauções ").

Síndrome de lise tumoral. Insuficiência renal aguda Relatado, que desenvolveu o tratamento com rituximab e necessitar de diálise, há casos fatais (cm. "Complicações de rim"e" Precauções ").

Rituximab provoca a lise rápida das células B CD20-positivas benignas e malignas. Sintomas descritos, característica do síndroma de lise tumoral (insuficiência renal aguda, hyperkalemia, hipocalcemia, hiperuricemia, giperfosfatazemiя), durante 12-24 h após a primeira infusão de rituximab.

Complicações de rim. Às vezes acompanhados por introdução de toxicidade renal grave rituximab, incluindo insuficiência renal aguda com necessidade de diálise, e em alguns casos na morte implicou. A incidência de toxicidade renal foi mais elevado em pacientes com um elevado número de linfócitos circulantes malignas e carga elevada de tumor (cm. Síndrome de lise tumoral), e em pacientes, que em ensaios clínicos são administrados concomitantemente cisplatina. A combinação de cisplatina com rituximab não é recomendado. No caso de uma tal combinação é exigido extremo cuidado e uma monitorização cuidadosa dos pacientes para a detecção precoce de aumento da creatinina sérica ou oligúria.

Reação pesada por pele e membranas mucosas . Reacção expressa descrita, por vezes acompanhada pela morte, em ligação com rituximab (cm. Precauções). Estas reacções incluem pênfigo paraneoplásicos (doença rara, o qual se manifesta em pacientes com tumores malignos), Síndrome de Stevens-Johnson, dermatite liquenóide, dermatite vesicular, necrólise epidérmica tóxica. Início manifestações destas reações variaram de casos selecionados 1 para 13 semanas após a administração de rituximab. Os doentes com reacções cutâneas graves não devem receber cada vez mais infusão de rituximab (Segurança reintrodução de rituximab neste grupo de pacientes avaliados).

A maioria das reacções adversas graves, causada por rituximab, Inclui: reacções à perfusão, síndrome de lise tumoral, resposta das membranas mucosas e pele, As reacções de hipersensibilidade, arritmias cardíacas, stenokardiю, insuficiência renal. O mais comum reacções à perfusão e linfopenia.

Monoterapia rituksimabom

Na mesa 1 apresentados dados sobre os efeitos adversos, foram observados em pacientes, rituximab em monoterapia (N = 356), durante estudo comparativo não randomizado. A maioria dos pacientes que receberam rituximab numa dose 375 mg / m² 1 uma vez por semana durante 4 semanas. Entre estes pacientes 39 eram grandes tumores (o valor de ≥10 cm) e 60 pacientes, que recebeu mais de 1 o curso da terapia com rituximab. Os efeitos secundários são mais pronunciados na coluna são combinados como "3 e 4 степень Critérios тяжести »в соответствии с Instituto Nacional do Câncer Comum de Toxicidade.

Os dados sobre os efeitos colaterais, obtidos em ensaios clínicos, Elas não podem ser usados ​​directamente para comparação com os resultados de outros ensaios clínicos (tk. Diferentes estudos realizados com um conjunto diferente de condições), , bem como para prever a ocorrência de efeitos secundários na prática clínica normal, porque o estado do paciente e outros factores podem ser diferentes daqueles, que prevaleceram nos estudos clínicos. No entanto, as informações sobre efeitos colaterais, observada em ensaios clínicos, pode dar uma ideia da contribuição relativa da substância e outros fatores no desenvolvimento de efeitos adversos com drogas na população.

A tabela abaixo mostra os efeitos adversos, observado em ensaios clínicos têm pelo menos 5% pacientes durante o período 12 meses após a terapia com rituximabe.

Efeitos colaterais, observados em ensaios clínicos com rituximab

Fatores de risco, ter um relacionamento com um aumento da frequência de eventos adversos. Introdução 8 dose de rituximab 1 uma vez por semana resultou em um aumento na frequência de reacções adversas 3 e 4 severidade para 70% (comparado com 57% quando administrado 4 doses). A frequência de reacções adversas 3 e 4 gravidade foi semelhante em doentes, re-tratados com rituximab, em comparação com o tratamento inicial (58 e 57% respectivamente).

Os pacientes com uma elevada carga tumoral c (tamanhos de centros individuais de ≥10 cm de diâmetro) (N = 39) em comparação com pacientes com lesões de tamanho <10 cm (N = 195) aumentou a frequência destas reacções adversas de clinicamente significativa - dor abdominal, anemia, dispneia, gipotenziya, neutropenia.

Reacções à perfusão (cm. também Reacções à perfusão fatais e "Precauções"). A maioria dos doentes durante a primeira perfusão, síndrome de infusão é marcada por gravidade ligeira a moderada, que consiste no aparecimento de febre e arrepios / tremores. Outros sinais observados frequentemente são náuseas infusão, coceira, angioedema, astenia, gipotenziya, dor de cabeça, broncoespasmo, irritação da garganta, rinite, urticária, erupção cutânea, vómitos, mialgia, tontura, hipertensão. Geralmente, estas reacções ocorrem dentro de 30-120 minutos após o início da primeira infusão e desaparecem após administração lenta ou interrompida das actividades de manutenção e de drogas (incl. / Em uma solução salina, difengidramina e paracetamol). Ao analisar o rituximab dados 356 pacientes, Obter semanal 1 infusão ao longo de 4 (N = 319) ou 8 (N = 37) semanas, a frequência de tais reações foi maior durante a primeira perfusão e foi 77%, e em cada infusão subseqüente diminuição foi: para 30% (4-Infusão de janeiro) e 14% (8-Infusão de janeiro).

As complicações infecciosas . Rituximab esgota piscina de células B em 70-80% dos pacientes e uma redução nos níveis séricos de imunoglobulina em um pequeno número de pacientes; linfopenia, com uma duração média de 14 dias (vai de 1 para 588 dias). A taxa de infecção foi de 31%: 19% - infecções bacterianas, 10% - Viral, 1% - Fúngica, 6% - Etiologia desconhecida (Estas percentagens não somam, tk. num paciente pode ser gravado mais de um tipo de infecção). Casos graves (3-º e 4 º graus de gravidade), incluindo sepsis, ocorreu em 2% pacientes.

Eventos adversos hematológicos. Em ensaios clínicos em pacientes, rituximab, em 48% Para o desenvolvimento de cytopenia, incl. lymphopenia (40%), neutropenia (6%), leucopenia (4%), anemia (3%), trombocitopenia (2%). A duração média foi de lymphopenia 14 dias (vai de 1 para 588 dias), neutropenia - 13 dias (vai de 2 para 116 dias). Quando o rituximab é descrito 1 caso de anemia aplástica transitória (aplasia tolyko эritrotsitarnogo rostka) e 2 casos de anemia hemolítica.

Além Disso, um número limitado de relatórios de pancitopenia prolongada pós-comercialização, hipoplasia da medula óssea e atraso neutropenia (definido como ocorrendo depois 40 dias após a última injecção, o rituximab) em doentes com neoplasias hematológicas.

Eventos adversos cardiovasculares. As reações cardiovasculares terceiro e quarto graus de gravidade incluem hipotensão. Descrito rara, casos fatais de insuficiência cardíaca com o desenvolvimento de sintomas semanas após o início do tratamento com rituximab.

A infusão deve ser interrompido em caso de uma grave, arritmias potencialmente fatais. Os pacientes, que desenvolvem arritmia sintomática, monitorização cardíaca deve ser realizada durante e após a infusão de rituximab próxima. Pacientes com distúrbios cardíacos anteriores, incluindo arritmias e angina, Esta pode ser uma manifestação de sintomas durante o tratamento com rituximab, por isso, eles devem ser monitorizados ao longo do período de infusão e imediatamente a seguir.

Sintomas pulmonares. Em ensaios clínicos, os eventos adversos foram observados em pulmonares 135 pacientes (38%). Os efeitos colaterais mais comuns incluíram sistema respiratório: aumento da tosse, rinite, broncoespasmo, dispneia, sinusite. Tal como em ensaios clínicos, e na pós-comercialização observações tinha limitado o número de mensagens nas bronquiolite obliterante, há uma maneira de 6 meses após a infusão de rituximab, e um número limitado de relatos de pneumonite (incluindo pneumonite intersticial), presença de até 3 meses após a infusão de rituximab (algumas dessas complicações pulmonares foram fatais). Segurança retomada ou a continuação do rituximab em pacientes com pneumonite ou bronquiolite obliterante é desconhecido.

Reativação da hepatite B. É relatado reactivação de vírus da hepatite B para o desenvolvimento de hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte em alguns pacientes com doenças malignas hematológicas, tratados com rituximab. A maioria dos pacientes recebeu rituximab em combinação com quimioterapia. O tempo médio para o diagnostsirovaniya hepatite foi de aproximadamente 4 Meses após o início das injeções e aproximadamente rituximab 1 mês depois da última dose.

Os doentes com risco elevado de infecção por hepatite B deve ser avaliada antes de o tratamento com rituximab para a detecção do vírus. Os portadores de hepatite B devem ser cuidadosamente examinados para detectar sinais de infecção e sintomas de hepatite activa durante o tratamento com rituximab, e alguns meses depois de sua. No caso de um paciente de hepatite rituximab e qualquer quimioterapia concomitante deve ser revogado e tratamento adequado, terapia antiviral inicial incl. Dados insuficientes, demonstração da segurança da retomada dos pacientes rituximab, que desenvolveu hepatite devido à reativação do vírus da hepatite B.

/ Reacções auto-imunes indesejadas imunitário. Tais reacções foram relatadas, como uveíte, neurite óptica em pacientes com vasculites sistêmicas, derrame pleural em pacientes com síndrome de lúpus, doença do soro com artrite poliarticular e vasculite com rash.

Menos efeitos colaterais mais comuns observados. Em ensaios clínicos, a menos 5% e mais 1% pacientes observados tiveram os seguintes efeitos secundários (uma relação causal com rituximab não está instalado) - Ažitaciâ, anorexia, artrite, conjuntivite, depressão, dispepsia, Éden, giperkineziya, hipertensão, gipesteziya, gipoglikemiâ, dor no local da injecção, insônia, violação da lacrimação, mal-estar, irritabilidade, neurite, neuropatia, parestesia, sonolência, vertigem, abaixo do peso.

Rituximab – Cooperação

Quando administrado com outros anticorpos monoclonais para os pacientes para fins de diagnóstico, com anticorpos contra proteínas do rato ou anticorpos antihimernye, eles podem desenvolver uma reacção de hipersensibilidade ou reacções alérgicas.

Na nomeação de ciclofosfamida, doxorrubicina, vynkrystynom, prednisolona - aumento da frequência de ocorrência de efeitos tóxicos foram observados. PM, suprimir hematopoiese da medula óssea, aumentar o risco de mielossupressão.

Rituximab – Overdose

Não foram observados casos de sobredosagem nos estudos clínicos em seres humanos. Doses No entanto, mais de solteiro 500 mg / m² Nós não foram estudadas.

Dosagem e Administração

B /. O concentrado foi previamente diluído com um frasco de infusão (pacote) estéril, apirogénico 0,9% solução aquosa de cloreto de sódio ou 5% solução aquosa de glicose a uma concentração de 1-4 mg / ml; administrado a uma dose de infusão 375 mg / m² superfície corporal 1 uma vez por semana durante 4 Sol; a taxa de perfusão inicial durante a primeira administração 50 mg / h, com um aumento gradual de 50 mg / h cada 30 m (Velocidade máxima 400 mg / h); num processo posterior pode começar com velocidade 100 mg / h, e aumentá-la para 100 mg / h cada 30 MIN até MAX (400 mg / h).

Rituximab – Precauções

Infusões só são possíveis em um hospital sob a estreita supervisão de um oncologista ou hematologista, tem uma experiência de tal tratamento, ao mesmo tempo pronto para ser tudo que você precisa para reanimação na íntegra. Devido ao risco de hipotensão recomendou a abolição dos anti-hipertensivos 12 horas antes e ao longo do tempo de infusão. Deve respeitar estritamente a infusão, inaceitável / ou administração de bolus bolus.

Para evitar o desenvolvimento da "síndrome de libertação de citoquinas" durante 30-60 minutos antes de cada procedimento requer sedação: analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol) e anti-histamínico (difenidramina e outros.) meios, e em maior risco de reacções alérgicas - corticosteróides. Leve a moderada reação pode ser eliminada reduzindo a velocidade de, que pode ser aumentada de novo após o desaparecimento dos sintomas. Na maioria dos casos os pacientes com reações adversas, não fatais, tratamento com rituximab foi capaz de completar.

Síndrome de lise tumoral. Casos isolados de desenlace fatal foi observada em ligação com o desenvolvimento da síndrome em pacientes, rituximab poluchavshih. O risco de desenvolver a síndrome foi superior em pacientes com um grande número de linfócitos circulantes malignas (≥25000 células / mm²) ou elevada carga tumoral. Os doentes em risco de síndrome de lise tumoral é necessária a realização de medidas preventivas (observação cuidadosa, conduzir o monitoramento laboratorial adequado, incl. A monitorização da função renal e balanço eletrolítico, o desenvolvimento de sintomas de lise tumoral rápida - a realização de terapia medicamentosa adequada, correção dos distúrbios eletrolíticos, diálise). Num pequeno número de casos após um alívio completo dos sintomas continuaram a rituximab em combinação com a prevenção do síndroma de lise tumoral rápido.

O cuidado deve ser exercido (a primeira introdução - uma menor taxa de infusão, observação cuidadosa) em pacientes com bolsos malignos tamanho único mais 10 cm de diâmetro, ou o número de células malignas circulantes ≥25000 células / mm³ devido a um aumento da taxa de reacções adversas graves. Devido ao alto risco de pacientes "síndrome de libertação de citocinas", com orientação desaparecidos em caso de falha do pulmão e leve infiltração neoplásica possível nomeação sob cuidadosa observação, e só depois de fracasso de outros tratamentos. Com o desenvolvimento da "síndrome de libertação de citoquinas" infusão deve ser interrompida imediatamente e começar a terapêutica sintomática intensiva.

Seja cauteloso nomear pacientes com neutropenia (Menos 1500 células 1 eu) e trombocitopenia (Menos 75000 células 1 eu); ao longo de um controlo regular de célula de sangue periférico.

Imunização. Segurança da imunização com qualquer vacina, especialmente ao vivo vacinas de vírus, após o tratamento com rituximab não foi avaliado. A capacidade de proporcionar uma resposta humoral primária ou anamnéstica a qualquer vacina não tem sido bem estudada.