Anemia hemolítica hereditária, relacionados com a violação da actividade da enzima dos eritrócitos

No início dos anos quarenta do século passado apareceram na literatura descrevendo casos individuais de anemia hemolítica hereditária, não tendo básica, característica (pensou-se no momento) Esse recurso doença - microspherocytosis. Estes ficaram conhecidos como anemia nesferotsitarnyh. O critério principal é a ausência de uma mudança nas formas de glóbulos vermelhos, ligeira tendência para o aumento do diâmetro dos eritrócitos, de resistência osmótica normal ou aumentada, N é o efeito de uma parcial ou esplenectomia, herança recessiva.

Posteriormente, foi encontrado, que muito do chamados anemias hemolíticas hereditárias patologia associada nesferotsitarnyh enzimas de eritrócitos. Em outros pacientes neste grupo, especialmente naqueles, em que as células vermelhas do sangue em uma cor especial foram identificados inclusão - bezerro Heinz, em seguida, várias opções foram encontrados hemoglobina anormal instável.

Etiologia e patogénese

A falta de actividade enzimática de eritrócitos pode conduzir a interrupção da produção de ATP nestas, oque, por sua vez, Isso leva a disrupção da composição iónica de glóbulos vermelhos e encurtando a duração da sua vida. Em outros casos, a violação da actividade da enzima leva a uma falta de glóbulos vermelhos capacidade para resistir aos efeitos sobre eles de oxidantes, resultando na oxidação da hemoglobina e a formação de peróxidos de ácidos gordos insaturados da membrana das células vermelhas do sangue e grave destruição das células vermelhas do sangue. Além Disso, causar aumento da hemólise dos glóbulos vermelhos pode ser uma violação da actividade enzimática, envolvida no metabolismo de ATP.

Atualmente sabe-se há mais de 20 reacções em eritrócitos do metabolismo, bloqueio que reduz sua expectativa de vida.

O colapso da glicose em eritrócitos É realizada principalmente pela glicólise. Uma molécula de glicose é clivada em duas moléculas de ácido láctico (lactato) sem o uso de oxigénio molecular. O metabolismo das células vermelhas do sangue, em contraste com o metabolismo da maioria dos outros tecidos têm ácidos tricarboxílicos (Krebs) e fosforilação oxidativa, em que a glicose é dividido em dióxido de carbono e água. Em outros tecidos 95 % energia na forma de ATP produzido no ciclo do ácido cítrico e apenas 5 % Energia dá glicólise. A única eritrócitos fonte de energia é a glicólise.

O processo de glicólise é uma série de reacções consecutivas. Sob a influência do ar é formado de glucose hexocinase - Glicose-6-fosfato.

Com geksafosfoizomerazy formado éster fosfórico frutose - frutose-6-fosfato, e, em seguida, envolvendo 6-fosfofrutoquinase - frutose éster difosfórico - frutose-1,6-bisfosfato.

Para a conversão de glicose em frutose-1,6-bisfosfato requer duas moléculas de ATP, mas não de ATP neste passo não é sintetizado. Sob a influência da enzima aldolase frutose-1,6-bisfosfato é clivada em duas moléculas de fosfato de triose. Dioksiatsetonfosfat formado e gliceraldeído-3-fosfato. Com a participação de formação de triose fosfato isomerase de gliceraldeído-3-fosfato a partir de dioksiatsetonfosfata. Gliceraldeído-fosfato-H é oxidado, e na presença de fosfato inorgânico é sintetizado pelo ácido 1,3-difosfoglitserinovaya. Esta reacção é catalisada por gliceraldeído.

O próximo passo - a educação 3- ácido phosphoglyceric pelo fosfoglicerato-quinase e ATP enzima. Segunda molécula de ATP é sintetizado na formação de piruvato a partir de fosfoenolpiruvato, sob a acção da cinase do piruvato. Assim, passadas duas moléculas de ATP, e produziu quatro, uma vez que cada molécula de glicose produz duas moléculas de piruvato. Esta pequena quantidade de energia garante que o equilíbrio normal de íons de eritrócitos.

A glicólise é completada a redução de piruvato em lactato, que penetra através da membrana do eritrócito e é queimado no ciclo dos ácidos tricarboxilicos em outros tecidos. Os eritrócitos em contraste com outros tecidos durante a glicólise é formado em uma grande quantidade de ácido 2,3-difosfoglitserinovaya, ligando com cadeia β-globina e necessário para voltar oxigénio para os tecidos, como resultado da diminuição da afinidade da hemoglobina para o oxigénio.

A segunda forma, o colapso da glucose nos eritrócitos - Um ciclo das pentoses, em que é formada sob a forma de eritrócitos reduzida da coenzima NADP, necessária para a restauração de glutationa. Glutationa reduzida no eritrócito - a substância principal, vozdestviyu adversária oxidantes. Grupo sulfidrilo de hidrogénio activo, glutationa é utilizado para neutralizar os peróxidos, formada na membrana e violar a sua integridade,

Atualmente descrita Distúrbios hereditários de atividade das enzimas da glicólise - Hexokinase, geksofosfatizomerazy fosfofrutoquinase, triose fosfato isomerase, glyceraldehyde, 2,3-difosfoglitseromutazy, 3-fosfoglicerato, piruvatkinazы.

Todas essas doenças são muito raras. Mesmo piruvatkinazы défice, ocorrendo com mais freqüência, exceto, É descrito em mais do que um pouco 200 casos.

Entre Transtornos da motilidade enzimas do ciclo das pentoses o mais importante deficiência de desidrogenase de glucose-6-fosfato. Este defeito de células vermelhas do sangue - a anormalidade genética mais comum. Muito menos atividade deficiente de 6-fosfogluconato desidrogenase.

De violações da atividade da enzima glutationa descrito déficit sintetazы glutationreduktazы e glutationperoksidazы.

Um número de defeitos da enzima no metabolismo de nucleótidos: ciclase, adenozintrifosfatazы e pirimidin-5-nukleotidnukleozidazы. Estes distúrbios são raros.

A patogênese da anemia, associada com deficiência de actividade de enzimas de glicólise, desempenha um importante papel violação de geração de energia, alterando assim a composição iónica de glóbulos vermelhos, reduz sua expectativa de vida. A destruição das células vermelhas do sangue é efectuada principalmente intracelulares de macrófagos hepáticos e esplénicos.

Em violação da atividade das enzimas do ciclo das pentoses, glutationa destruição dos eritrócitos do sistema associada com a peroxidação da membrana e, muitas vezes ocorre quando expostos a oxidantes (drogas), geralmente na corrente sanguínea. Algumas vezes, quando estas ocorrem violações destruição enzimática intracelular de células vermelhas do sangue, quadro clínico indistinguível de hemólise com anemia, associada com uma deficiência de enzimas de glicólise.

As manifestações clínicas de deficiência de anemia hemolítica de enzimas de glicólise

As manifestações clínicas de deficiência de anemia hemolítica de enzimas de glicólise pode ser diferente - de pesado para assintomática. A maioria das manifestações clínicas impossíveis de distinguir um do outro défices enzimáticos.

A maioria dos pacientes têm anemia hemolítica grave ameno, com uma diminuição constante dos níveis de hemoglobina para 5,59-6,83 mmol / l (90-110 G / l) e crise hemolítica periódica Neste contexto, durante a infecção ou gravidez. Em alguns pacientes, a hemoglobina não diminui e que a doença manifesta-se apenas uma pequena esclera ikterichnost. Muito menos uma icterícia marcado.

Baço é aumentada na maioria dos pacientes, por vezes, em grande parte,. Tamanho normal baço não exclui a presença de anemia hemolítica, relacionados com a violação da actividade enzimática. Em alguns pacientes fígado aumenta.

Casos individuais de deficiência hereditária descrita atividade glyukozofosfatizomerazy, triosefosfato isomerase acompanhadas por anemia hemolítica grave. Na deficiência de actividade fosfofrutoquinase, hexokinase, 3-fosfoglicerato para anemia hemolítica é geralmente não é grave. Quando a actividade da deficiência de piruvato quinase, 2,3-difosfoglitseromutazy, glitseraldegidrofosfatdegidrogenazy juntamente com a ausência de manifestações clínicas pode ser observada deficiência enzimática muito grave de glóbulos vermelhos.

Talvez uma combinação de actividade da enzima de défice de eritrócitos com outras lesões hereditárias, por exemplo, síndrome miastênica, relacionados com a violação da actividade enzimática, envolvida na quebra do glicogênio muscular, com ictiose, etc.. Na deficiência de actividade da hexoquinase, Além triosefosfato isomerase anemia observada Lejko- e trombocitopenia.

Na deficiência de desidrogenase de glucose-6-fosfato, 6-fosfogluconato desidrogenase, glutationa redutase frequentemente uma anemia hemolítica aguda, associado a tomar drogas. Esta deficiência enzimática pode fazer com que o quadro clínico e anemia hemolítica constante, não diferem em suas manifestações e parâmetros hematológicos de anemia hemolítica, associada com deficiência de actividade de enzimas de glicólise. Ao mesmo tempo amarelecimento observado, esplenomegalia, anemia moderada constante.

Uma característica das actividades deficitárias pirimidina-5-nucleotidase é pronunciado eritrócitos punktatsiya basófilos na anemia grave não-. O baço é ligeiramente aumentada.

Os achados laboratoriais de deficiência de anemia hemolítica de enzimas da glicólise

Hemograma Isso depende das manifestações clínicas da doença. Células de hemoglobina e glóbulos vermelhos pode ser normal, Às vezes há anemia grave (Hb 2,48-3,72 ммоль / л, ou 40-60 g / L). Índice de cor próximo da unidade, concentração média de hemoglobina nos glóbulos vermelhos mais perto da norma.

A morfologia das células vermelhas do sangue pode ser diferente - de leve a acentuada macrocytosis microspherocytosis. Freqüentemente encontrados anisocitose pronunciada, poiquilocitose foram, eritrócitos polihromaziya. Em muitas formas de anemia, células vermelhas do sangue é determinada mishenevidnost, às vezes viram sua punktatsiya basophilic. Na deficiência de atividade de 3-fosfoglitserokinazy encontrados glóbulos vermelhos com uma borda ondulada e excrescências em forma de furador, Corpúsculos Jolly, a actividade da deficiência de piruvato quinase - eritrócitos heterogénea. Maioria macrócitos característicos, popalayutsya microesferócitos individuais, há uma tendência para achatamento das células, eritrócitos com bordas recortadas ou sob a forma de amoreira, por vezes identificadas. Na deficiência de atividade da expressa makroditoz glitseraldegidrofosfatdegidrogenazy eritrócitos.

Número de leucócitos e plaquetas a maioria dos pacientes com valores normais. Só raramente define defeito enzimático combinado de células vermelhas do sangue, leucócitos e plaquetas. ESR é geralmente normal.

Para todas as formas de anemia hemolítica, fluir com hemólise constante, aborrecimento característica medula crescimento vermelho, algum grau de aumento de reticulócitos.

Quando trepanobiopsy na maioria dos casos revelaram hiperplasia da medula óssea pelo aumento do número erythrokaryocytes, reduzir a quantidade de gordura (amarelo) medula óssea.

Resistência osmótica dos eritrócitos podem ser diferentes mesmo se os mesmos eritrócitos defeito.

O diagnóstico diferencial da deficiência de anemia hemolítica de enzimas da glicólise

Anteriormente ligado ao valor do teste autogemoliza. Supunha-se, que, em casos, когда глюкоза корригирует гемолиз in vitro, defeito enzima glicolítica é eliminada enquanto que no caso, quando a glucose não tem efeito, a actividade da deficiência de piruvato quinase ou outras enzimas glicolíticas é muito provável. No entanto, estudos têm mostrado o valor relativo deste método. Autogemoliza resultados dependem do grau da sua naquele momento particular, a gravidade do processo patológico em um paciente em particular, e muitos outros factores.

Entre os exames laboratoriais, com um valor aproximado, mas tornando-se possível distinguir um grupo específico de doenças, deve-se notar o aparecimento de corpos de Heinz eritrócitos após incubação com β-atsstilfenilgidrozinom. Touro Heinz facilmente formado em violação da actividade de enzimas do ciclo de pentose fosfato e o sistema de glutationa, , bem como a presença de algumas formas de hemoglobina instável.

As manifestações clínicas e hematológicas da doença em certa medida, dependerá do nível da lesão, porque é importante não só uma violação do ATP como um resultado de um defeito, e, em seguida, produto intermediário que é acumulada, dependendo da localização do defeito hereditário enzimática. Matéria e distúrbios enzimáticos heterogeneidade em um e o mesmo local do defeito. Assim como com hemoglobinopatias, diferentes substituições de aminoácidos na molécula de enzima de glóbulos vermelhos pode ser responsável por uma variedade de alterações na função da enzima, por conseguinte, as diferenças nas manifestações clínicas da doença.