Lopinavir

Quando ATH: J05AE06

Ação farmacológica

Agente antiviral, Inibidor de protease de HIV-1 e HIV-2. A inibição da protease de HIV evita a síntese de proteínas virais, resultando em imaturo e incapaz de infecção.

Farmacocinética

CE50 лопинавира in vitro примерно в 10 vezes menor do que a do ritonavir.

Quando Css lopinavir aproximadamente plasma 98-99% Ele liga-se a proteínas. Lopinavir liga-se tanto a glicoproteína ácida α1-, e albumina, mas tem uma maior afinidade para a glicoproteína ácida α1-.

Lopinavir sofre essencialmente um metabolismo oxidativo extensa envolvendo os hepatócitos isoenzimas do citocromo P450, quase exclusivamente sob a influência do CYP3A4. O plasma é encontrado pelo menos 13 metabolitos oxidativos do lopinavir. Os principais metabolitos, tem actividade antiviral, é 4-Hidroxi- e 4 gidroksimetabolitnye par isomeric.

Exibida predominantemente nas fezes (lopinavir neizmenennыy – 19.8%) , minoria – urina (lopinavir neizmenennыy – 2.2%).

A depuração da ingestão de lopinavir 5,98 ± 5,75 l / h.

Testemunho

AUXILIA (numa terapia de combinação com ritonavir).

Regime de dosagem

Individual, dependendo da idade do paciente, a forma de dosagem e regime.

Efeito colateral

Reações Adversas, observado com a combinação de lopinavir e ritonavir.

A partir do sistema digestivo: dor abdominal, diarréia, disfagia, dispepsia, flatulência, vómitos, náusea.

A partir do sistema nervoso central e periférico: insônia, dor de cabeça, depressão, parestesia.

Sistema cardiovascular: hipertensão arterial, desordens vasculares.

Metabolismo: anorexia, perda de peso.

Na parte do sistema reprodutivo: hipogonadismo masculino, amenorréia, diminuição da libido.

Pele e gordura subcutânea: lipodistrofia, erupção cutânea.

De Outros: astenia, febre, calafrios, bronquite, mialgia.

Contra-indicações

Insuficiência hepática, grave, utilização em simultâneo com o astemizole, terfenadina, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, alcalóides da cravagem do centeio (incl. ergotamin, digidroergotamin, ergometrine, metilergometrina), lovastatina, sinvastatina, Hypericum perforatum, rifampicina, vorikonazolom; hipersensibilidade ao lopinavir.

Gravidez e aleitamento

Gravidez somente pode, quando os benefícios pretendidos para a mãe for superior ao risco potencial para o feto.

Se necessário, o uso durante a lactação deve decidir a questão da cessação da amamentação.

Precauções

Desconfie de hepatite viral B e C, cirrose, insuficiência hepática ligeira a moderada, aumento das enzimas hepáticas, a hemofilia A e B, dislipidemia (incl. hipercolesterolemia, gipertrigliceridemii), em doentes idosos (senior 65 anos).

Durante vigilância pós-comercialização em doentes infectados pelo VIH, com inibidores da protease, Nós relatamos casos de descompensação do diabetes mellitus e hiperglicemia. Em alguns casos, teve de nomear insulina ou hipoglicemiantes orais (ou aumentar a dose). Às vezes, o desenvolvimento de cetoacidose diabética. Em alguns doentes, a hiperglicemia persistiu após a abolição do inibidor de protease. Relatórios de estes incidentes foram relatados numa base voluntária, portanto, estimar a sua frequência e comunicação com os inibidores da protease não é possível.

Em pacientes com infecção avançada por HIV aumentou o risco de desenvolver hipertrigliceridemia e pancreatite.

No estudo dos inibidores da protease foi fixado a resistência cruzada de gravidade variável. Atualmente, estudamos o efeito sobre a eficácia da terapia subsequente lopinavir com outros inibidores da protease.

Os pacientes com hemofilia A e B no tratamento de inibidores de protease descrito casos de hemorragia, incluindo a formação de hematoma subcutâneo espontânea e desenvolvimento hemartrose. Alguns doentes receberam uma dose adicional do factor VIII. Mais de metade dos casos, o tratamento com inibidores da protease foi continuada. A relação causal, ou o mecanismo de desenvolvimento deste tipo de eventos adversos no tratamento de inibidores de protease não foram estabelecidas.

No contexto da terapia anti-retroviral foi observada redistribuição / acúmulo de deposição de gordura corporal nas partes centrais do seu corpo, na área de volta, Pescoço, aparência “gorʙa ʙujvola”, uma diminuição na gordura corporal na face e nas extremidades, mamário e kushingoidom. O mecanismo e longo prazo consequências desses efeitos adversos são desconhecidos. A sua ligação com a terapia não está instalado.

Antes do início do tratamento e a intervalos regulares durante o tratamento deve controlar os níveis de triglicéridos e colesterol. Na presença de distúrbios lipídicos apresenta a terapêutica correspondente.

Os pacientes, tratados com a terapia anti-retroviral combinada, incl. usando uma combinação de lopinavir e ritonavir, observado o desenvolvimento da síndrome de reconstituição imune. No contexto da recuperação da função imunitária no início da terapia combinada pode aumentar infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (incl. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Citomegalovírus), o que pode exigir exame e tratamento adicional.

O aumento da AST e ALT foram observados com a combinação de lopinavir / ritonavir, em doses mais elevadas, em combinação com rifampicina. No período do tratamento deve ser cuidadosamente monitorar a função hepática.

Conhecido, Muitos factores que desempenham um papel na etiologia da osteonecrose (incl. GCS, abuso de álcool, IMC elevado, imunossupressão grave). Em particular, casos de osteonecrose notificados em doentes com infecção por VIH avançada e / ou o uso a longo prazo da terapia anti-retroviral combinada. Portanto, esses pacientes devem ser aconselhados a recorrer ao médico se você tem dor, rigidez nas articulações e função motora prejudicada.

Ao aplicar o lopinavir / ritonavir em idosos deve ser cuidadoso, dado o aumento da frequência de diminuição das funções hepática, rim ou coração, comorbidades e terapêutica concomitante.

A segurança e farmacocinética de lopinavir / ritonavir em crianças com idade inferior a 6 meses não foram estabelecidas. Em crianças infectadas pelo HIV com idades 6 Meses antes 12 perfil de idade de acontecimentos adversos em estudos clínicos foi semelhante ao dos adultos. O uso de lopinavir / ritonavir 1 tempo / não foi estudado em crianças.

Interações Medicamentosas

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . O uso concomitante de lopinavir e drogas, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (incl. bloqueadores dos canais de cálcio dos derivados de di-hidropiridina, Inibidores da HMG-CoA redutase, imunossupressores e sildenafil) Pode conduzir a um aumento na sua concentração no plasma e aumentar ou prolongar as acções terapêuticas e efeitos secundários.

O risco de um aumento significativo na AUC (≥3 vezes) durante o tratamento com lopinavir / ritonavir é mais elevada, enquanto o uso de drogas, É amplamente metabolizado pela acção de isoenzimas CYP3A e é metabolizado no “primeira passagem” através do fígado.

Lopinavir / ritonavir in vivo para induzir o seu próprio metabolismo e provoca um aumento na biotransformação de alguns fármacos, metabolizado pela acção de isoenzimas sob a influência das isoenzimas do citocromo P450, e por glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya sob deystviem izofermentov CYP3A. O uso concomitante de lopinavir / ritonavir com indutores desta isoenzima pode reduzir as concentrações plasmáticas de lopinavir e seu efeito terapêutico. Outras drogas, inibindo isoenzimas CYRZA, pode causar um aumento das concentrações plasmáticas de lopinavir, embora estas alterações não foram observados ao se aplicar cetoconazol.

Em um aplicativo com o uso de ritonavir ritonavir ou lopinavir / em combinação com estavudina e lamivudina não foi observado alterações na farmacocinética do lopinavir.

Lopinavir / ritonavir provoca um aumento das concentrações de tenofovir no plasma sanguíneo (mecanismo de interacção é desconhecido).

No tratamento de inibidores de protease, particularmente, em combinação com inibidores da transcriptase reversa nucleosídicos foram observados actividade aumentada de CPK, mialgii, miosite, raramente – raʙdomioliz.

Em crianças infectadas pelo HIV mostraram diminuição das concentrações de lopinavir, enquanto o uso de nevirapina. O efeito de nevirapina em adultos seropositivos pode ser semelhante à de crianças, que podem levar à diminuição da concentração de lopinavir. O significado clínico da interacção farmacocinética é desconhecido.

O aumento da dose de lopinavir / ritonavir 600/150 mg 2 em combinação com evafirenzom leva ao aumento da concentração de lopinavir no plasma sanguíneo 36% e ritonavir 56-92% em comparação com a administração da dose de lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 sem evafirenza.

Evafirenz e nevirapina pode induzir a atividade do CYP3A e isoenzimas, respectivamente, as concentrações mais baixas de outros inibidores da protease.

A delavirdina pode causar um aumento na concentração plasmática de lopinavir.

Lopinavir / ritonavir pode causar um aumento na concentração de amprenavir. Com a combinação de lopinavir / ritonavir e amprenavir causa uma diminuição na concentração de lopinavir.

Lopinavir / ritonavir pode causar um aumento na concentração de indinavir no plasma sanguíneo, em que a AUC não é alterada. Na aplicação da dose de lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 pode exigir a redução da dose de indinavir. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 / vezes em combinação com indinavir.

Lopinavir / ritonavir pode causar um aumento na concentração de nelfinavir e do seu metabolito M8.

A combinação de lopinavir / ritonavir com o nelfinavir reduz a concentração de lopinavir.

Com o uso simultâneo de lopinavir / ritonavir, ritonavir, em uma dose de 100 mg 2 houve um aumento no AUC do lopinavir 33% e Cmin em 64% em comparação com aqueles com a utilização apenas da dose de lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2

Lopinavir / ritonavir pode causar um aumento na concentração de saquinavir. Em uma aplicação, numa dose de saquinavir 800 mg 2 com lopinavir / ritonavir foi um aumento na AUC, Cmax e Cmin em comparação com aqueles que quando se utiliza uma dose de saquinavir 1200 mg 3 Na aplicação da dose de lopinavir / ritonavir 400/100 mg 2 pode exigir a redução da dose de saquinavir. O uso de lopinavir / ritonavir em combinação com saquinavir 1 tempo / não foi estudado.

As concentrações de amiodarona, bepridil, lidocaína e quinidina pode ser aumentada, enquanto o uso de lopinavir / ritonavir.

Concentrações feniramina, xinidina, eritromicina e claritromicina pode aumentar seguido prolongamento do QT e do desenvolvimento de efeitos colaterais do sistema cardiovascular ao passo que o uso de lopinavir / ritonavir.

Embora o uso de ritonavir / lopinavir pode aumentar as concentrações plasmáticas de vincristina e vinblastina seguido de um potencial aumento da frequência de efeitos colaterais, são característicos destas drogas.

Lopinavir / ritonavir pode causar uma diminuição na concentração de varfarina (Monitorização INR é recomendado).

Fenobarbital, fenitoína e a carbamazepina induzir isoenzimas CYP3A e pode causar uma diminuição na concentração de lopinavir.

As concentrações séricas de cetoconazole e o itraconazole pode ser aumentada, enquanto o uso de lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir pode causar um aumento moderado na AUC da claritromicina.

Com a utilização simultânea de rifabutina e lopinavir / ritonavir para 10 Cmax e AUC dias rifabutina (da droga e dezatsetilovogo 25-O-metabolito activo) aumentar em 3.5 e 5.7 vezes, respectivamente,.

Dada a redução significativa nas concentrações de lopinavir, enquanto o uso de rifampicina, possível deterioração da resposta virológica eo potencial desenvolvimento de resistência ao lopinavir / ritonavir, toda a classe de inibidores da protease ou outros fármacos anti-retrovirais.

A dexametasona pode causar um aumento na actividade de isoenzimas CYP3A e concentrações reduzidas de lopinavir.

A combinação com lopinavir / ritonavir pode resultar em concentrações aumentadas de fluticasona e reduzir as concentrações de cortisol sérico.

As concentrações séricas de felodipina, nifedipina e nicardipina pode aumentar enquanto que a utilização de lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir pode causar um aumento significativo nos níveis plasmáticos de inibidor de HMG-CoA redutase, metaboliziryuschihsya sob a influência de isoenzimas CYP3A, Taki como lovastatina e simvastatina. Nós não recomendamos a combinação de lopinavir / ritonavir com estatinas, dado que as concentrações cada vez maiores de estatinas podem levar ao desenvolvimento de miopatias, incl. rabdomiólise.

Metabolismo A atorvastatina é menos dependente das isoenzimas CYP3A. Com a utilização simultânea de atorvastatina com lopinavir / ritonavir experimentou maior Cmax e AUC da atorvastatina 4.7 e 5.9 vezes, respectivamente,. Em combinação com lopinavir / ritonavir atorvastatina deve ser utilizada em doses mínimas.

Não há evidência de interacção clinicamente significativa entre lopinavir / ritonavir com pravastatina foram encontrados. O metabolismo da pravastatina e fluvastatina não é dependente da CYP3A isoenzima, portanto, não devem se envolver na lopinavir / ritonavir.

As concentrações de ciclosporina, tacrolimus e sirolimus pode aumentar enquanto que a utilização de lopinavir / ritonavir.

Lopinavir / ritonavir é uma diminuição das concentrações plasmáticas de metadona.

Dada a possibilidade de reduzir a concentração de etinil estradiol no plasma, enquanto o uso de lopinavir / ritonavir com contraceptivos orais ou remendo, contendo estrogénios, outros ou adicionais medidas contraceptivas adequadas.