A etravirina

Quando ATH: J05AG

Ação farmacológica

Antiviral (HIV) meios. Não nucleósido inibidor da transcriptase reversa do HIV-1. Se liga diretamente ao e blocos de transcriptase reversa RNA- e a actividade da polimerase de ADN dependente de ADN-, causando a destruição dos sítios catalíticos da enzima. Activo contra estirpes laboratoriais e isolados clínicos de VIH-1 de tipo selvagem em linhas de células T com infecção aguda, Células mononucleares periféricos humanos e em monócitos / macrófagos por humano. Ela é activa contra uma vasta gama de membros do grupo M de VIH-1 (Um subtipos, EM, DE, D, É, F, G) e isolados primários de L, para as quais 50% concentração eficaz varia entre 0,7 para 21,7 nM. Exposições pronunciada atividade antiviral contra 56 (de 65) estirpes de VIH-1 com uma única substituição de aminoácido na posição RT, associado com resistência a inibidor não nucleósido da transcriptase reversa, incluindo a mutações K103N e Y181C mais comum. As substituições de aminoácidos, que provocam uma alta resistência à etravirina em cultura de células, mutações Y181I (13-dobrar alterar valores 50% concentração eficaz) и Y181V (17-dobrar alterar valores 50% concentração eficaz). Atividade antiviral em culturas de células etravirina contra 24 Estirpes de VIH-1 com as substituições de aminoácidos múltiplos, causando resistência a inibidores da transcriptase reversa não nucleósidos e / ou inibidor da protease, semelhante à actividade contra a estirpe selvagem de VIH-1. Breeding cepas resistentes de etravirina tipo selvagem com HIV-1 a partir de diferentes origens e vários subtipos, e selecção de estirpes de VIH-1, resistente ao inibidor não nucleósido da transcriptase reversa, Ela ocorre no inóculo viral alta e baixa. O desenvolvimento de resistência a etravirina requer uma grande quantidade de mutações da transcriptase reversa, dos quais o seguinte mais freqüente: L100I, E138K, E138G, V179I, U181S e M2301. A mutação mais freqüente (quando resultado falência virológica quando o tratamento etravirina) foram V179F, VI791, Y181C и Y1811. Manchado resistência cruzada limitada entre etravirina e efavirenz no 3 (de 65) estirpes mutantes de HIV-1, possuindo a mutação, que faz com que a resistência ao inibidor não nucleósido da transcriptase reversa. Outras estirpes de posições de aminoácido, associado com susceptibilidade reduzida à etravirina e efavirenz, variado. A etravirina retém 50% uma concentração eficaz de pelo menos 10 nM contra 83% de 6171 isolados clínicos, resistentes à delavirdina, efavirenz e / ou nevirapina.

Farmacocinética

Preparação de absorção (em seres humanos saudáveis) Ele não depende da ingestão simultânea de ranitidina ou omeprazol, que aumentam o pH gástrico. As concentrações plasmáticas de etravirina são semelhantes ao receber alimentos normais e gordurosos. Em comparação com a concentração quando administrado a, concentração ao tomar a droga antes das refeições reduzidas por 17% e 51% - No estado de jejum, O ponto. ótima absorção da droga chegou à sua recepção após a refeição. TCmax - 4 não. Proteínas de contacto - 99,9% (principalmente a albumina - 99,6% e glicoproteína alfa-1-ácido - 97,66-99,02%). A etravirina sofre metabolismo oxidativo em microssomas de fígado sob a influência de hepática isoenzimas CYP3A e CYP2C (Menos) seguido por glucoronidação. Apuramento reduzido de pacientes etravirina, HIV-1 e hepatite B e / ou hepatite C., sem significado clínico. End T1 / 2 - 30-40 h. Relatar as notícias - 1,2% e intestinos - 93,7% (81,2-86,4% - Inalterado). Paulo, idade, e leve a moderada insuficiência hepática não afetou a farmacocinética do.

Testemunho

HIV-1 infecção em adultos, receber anti-retrovirais, incluindo pacientes com resistência a inibidores da transcriptase reversa não-nucleósidos (numa terapia de combinação).

Contra-indicações

Hipersensibilidade, gravidez, lactação, infância (para 18 anos). Para LF contendo lactose (adicionalmente): Intolerância A Lactose, deficiência de lactase, má absorção de glicose / galactose.

Regime de dosagem

Dentro, após a refeição, em combinação com outras. medicamentos anti-retrovirais para 200 mg 2 vezes por dia, ao mesmo tempo. A dose diária máxima - 400 mg.

Se você esquecer de uma dose uma vez (Não mais do que 6 não), você precisa o mais rápido possível para tomar esta dose, tome a dose seguinte à hora habitual.

Se mais de 6 horas após a administração da droga tempo necessário, o doente não deve tomar a dose, mas basta continuar a tomar a droga da forma habitual.

A etravirina combinação com didanosina pode ser feita sem ajuste posológico. Didanosina deve ser tomada com o estômago vazio (para 1 horas antes ou depois 2 h após a administração etravirina, que é tomada após as refeições) de 400 mg 1 uma vez por dia.

Efeito colateral

Freqüência: Frequentemente (Mais 1/10), frequentemente (Mais 1/100 Menos 1/10), com pouca freqüência (Mais 1/1000 Menos 1/100).

A partir do CCC: muitas vezes - aumento da pressão arterial; infarto do miocárdio - com pouca freqüência, Fibrilação atrial, angina, acidente vascular cerebral hemorrágico.

A partir do lado da hematopoiese: Peças - trombocitopenia, anemia.

A partir do sistema nervoso: muitas vezes - neuropatia periférica, dor de cabeça, alarme, insônia; - raramente convulsões, colapso, amnésia, tremor, sonolência, parestesia, gipesteziya, hipersonia, confusão, desorientação, pesadelos, distúrbios do sono, nervosismo, sonhos anormais.

A partir dos sentidos: visão turva - raramente, vertigem.

O sistema respiratório: raramente - broncoespasmo, falta de ar aos esforços.

A partir do sistema digestivo: muitas vezes - hastroэzofahealnыy refluxo, diarréia, vómitos, náusea, dor abdominal, flatulência, gastrite; raramente - pancreatite, hematêmese, estomatite, prisão de ventre, ressecamento da mucosa oral, vomiturition, hepatite, degeneração gordurosa do fígado, hepatite citolítica, gepatomegaliya.

Os pacientes, co-infectados com hepatite B e / ou hepatite C, houve um aumento da atividade ACT e ALT.

A partir do sistema urinário: muitas vezes - insuficiência renal.

Para a pele: muitas vezes - uma erupção; rara - inchaço da face, lipohipertrofia, suor noturno, hiperidrose, prurigo, xerose, lipodistrofia, angioedema, eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson.

Metabolismo: muitas vezes - diabetes, giperglikemiâ, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, dislipidemia; com pouca freqüência – anorexia.

Os achados laboratoriais: aumento da amilase, lipase, colesterol total, LDL, TG, Glicose, OURO, AJA, neutropenia.

De Outros: muitas vezes - fadiga; raramente - apatia, síndrome de reconstituição imunológica, hipersensibilidade, ginecomastia.

Os eventos adversos mais freqüentes foram: erupção cutânea, diarréia, náusea, hipertrigliceridemia.

A causa mais comum de retirada da droga: erupção cutânea (leve a moderado, geralmente macular, maculo-papular eritematosa ou), ocorre na segunda semana de tratamento (raramente após a 4ª semana), e desaparecem dentro de 1-2 semanas de terapêutica continuada sem tratamento específico.

Efeitos colaterais moderadamente grave (não mais 0,5%) bыli lipodistrofia priobretennaya, angioedema, eritema multiforme e acidente vascular cerebral hemorrágico.

Raramente (Menos 0,1%) síndrome de Stevens-Johnson observado.

Overdose

Tratamento: vômitos artificial, lavagem gástrica, O carbono ativado, terapia simptomaticheskaya.

A diálise não levar a uma remoção significativa do fármaco a partir da elevada associação com proteínas plasmáticas.

Interações Medicamentosas

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, e seus metabólitos sofrem glucoronidação sob a influência da enzima uridindifosfatglyukuronoziltransferazy. PM, induzindo CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, acelerar a depuração da etravirina, reduzindo assim a sua concentração no plasma.

O uso simultâneo de etravirina com inibidores do CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 retarda sua depuração e aumenta a concentração plasmática.

A etravirina é um indutor fraco do CYP3A4. Em simultâneo com as suas drogas de uso, metabolizada por CYP3A4, pode reduzir as suas concentrações no plasma e, Consequentemente, reduzir ou encurtar os seus efeitos terapêuticos.

A etravirina é um inibidor fraco do CYP2C9 e CYP2C19 isozymes. Em simultâneo com as suas drogas de uso, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, pode aumentar a sua concentração no plasma e, Consequentemente, aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos ou adverso.

A etravirina não é recomendado em conjunto com outras pessoas. inibidores da transcriptase reversa não-nucleósidos.

Embora a utilização de doses de tenofovir não necessitam de correcção; Tenofovir deve tomar 300 mg 1 uma vez por dia. Abacavir, эmtricitabin, lamivudina, estavudina, Zidovudina exibido principalmente rins, provavelmente, Por conseguinte, a etravirina, que é derivada principalmente intestinos, não interage com o referido PM.

Utilização simultânea Não recomendado de atazanavir (400 mg 1 uma vez por dia) sem simultânea dose baixa de ritonavir e etravirina (a concentração de atazanavir reduzida por 47%, concentração da etravirina é aumentada em 58%).

Não é recomendado usar ambos ritonavir dose completa (600 mg 2 uma vez por dia) com etravirina, tk. possível diminuição significativa nas concentrações plasmáticas de etravirina, reduzindo desse modo o seu efeito terapêutico.

Com a utilização simultânea de etravirina com concentração aumenta nelfinavir plasma nelfinavir.

O uso concomitante com fosamprenavir pode aumentar a concentração no plasma amprenavir.

Não recomendado para uso com outro etravirina. Os inibidores de protease (incluindo como saquinavir) sem simultânea dose baixa de ritonavir.

Ao mesmo tempo, utilizar uma combinação de tipranavir / ritonavir (500/200 mg 2 uma vez por dia) e etravirina não é recomendado, tk. a concentração de tipranavir aumentou 24%, e a concentração é reduzida por etravirina 82%.

Com o uso simultâneo de etravirina e uma combinação de fosamprenavir / ritonavir (700/100 mg 2 uma vez por dia) pode requerer o ajuste da dose destes medicamentos.

Etravirina pode ser utilizado simultaneamente com combinações: atazanavir / ritonavir (300/100 mg 1 uma vez por dia), darunavir / ritonavir (600/100 mg 2 uma vez por dia), lopinavir / ritonavir (400/100 mg 2 uma vez por dia), saquinavir / ritonavir (1000/100 mg 2 uma vez por dia) sem ajuste da dose.

Etravirina pode ser utilizado em simultâneo com a combinação de lopinavir / saquinavir / ritonavir (400/800-1000 / 100 mg 2 uma vez por dia) sem ajuste da dose.

Com a utilização simultânea de etravirina e enfuvirtida (90 mg 2 uma vez por dia) Assumiu, que não irá interagir uns com os outros.

A combinação de etravirina e raltegravir (400 mg 2 uma vez por dia) Ele pode ser usado sem ajustar a dose.

Com o uso simultâneo de etravirina com fármacos anti-arrítmicos (Amiodarona, bepridil, disopyramide, flekainid, lidokain (EU /), mexiletine, propafenona, quinidina), pode diminuir a sua concentração. Cuidados devem ser tomados, possivelmente, As concentrações de monitor de droga anti-arrítmico em plasma.

Com a utilização simultânea de etravirina com as concentrações de varfarina de varfarina pode mudar, portanto, aconselhável verificar o indicador da razão normalizada internacional.

A etravirina não deve ser utilizado concomitantemente com carbamazepina, fenoʙarʙitalom, fenitoína (indutores do sistema CYP450 isoenzima), tk. isso pode causar uma redução significativa na sua concentração no plasma e, respectivamente, efeito terapêutico.

Fluconazol, itraconazol, cetoconazol, posaconazol são inibidores potentes de CYP3A4 e pode aumentar a concentração no plasma de etravirina. Por outro lado, etravirina é capaz de reduzir a concentração de cetoconazole e o itraconazole no plasma, Também uma vez que são substratos do CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. O uso de voriconazol em conjunto com etravirina podem aumentar as concentrações plasmáticas de ambas as drogas.

A azitromicina é excretada pelos rins, e, por conseguinte,, aparentemente, Ele não interage com etravirina.

Etravirina reduz a concentração de claritromicina (500 mg 2 uma vez por dia) no plasma 53%; Porém, metabolito ego concentração aktivnogo (14-hidroxi-claritromicina) aumenta 46%. 14-gidroksiklaritromitsin reduziu atividade contra o complexo Mycobacterium avium, por conseguinte, a actividade global de claritromicina e do seu metabolito contra este patogénio pode variar. Portanto, no tratamento de infecções, вызванных complexo Mycobacterium avium, é desejável utilizar, etc.. PM, por exemplo, azitromicina.

Rifampicina, rifapentina são potentes indutores das isoenzimas CYP450. Etravirina não deve ser utilizado em associação com rifampicina e rifapentina, tk. Isto reduz significativamente a concentração no plasma e etravirina, respectivamente, efeito terapêutico.

A combinação de etravirina / rifabutina (300 mg 1 uma vez por dia) Ele pode ser usado sem ajustar a dose.

A ribavirina é excretada pelos rins, e, por conseguinte,, aparentemente, Ele não interage com etravirina.

Etravirina aplicação em simultâneo com diazepam pode aumentar a concentração no plasma.

Dexametasona (por via oral ou parentérica) induz a isoenzima CYP3A4 e pode reduzir a concentração no plasma e etravirina, respectivamente, efeito terapêutico. Dexametasona (excepto para uso externo) deve ser usado com precaução ou uso medicinas alternativas, especialmente quando a terapia de longo prazo.

Contraceptivos à base de estrogénio Combinação (etinilestradiol, noretisterona) e / ou receptores de progesterona e pode ser utilizado sem ajuste de dose etravirina.

Erva de São João (Hypericum perforatum) Ele é um indutor potente de isoenzimas CYP450. Não recomendado aplicação simultânea LS, contendo erva de São João, com etravirina, tk. isto leva a uma redução significativa na sua concentração no plasma e, respectivamente, efeito terapêutico.

Ao mesmo tempo, tendo etravirina e atorvastatina (40 mg 1 uma vez por dia) última dose deve ser ajustada para atingir o efeito clínico desejado (a concentração de atorvastatina reduzida por 37%, 2 a concentração é aumentada por gidroksiatorvastatina 27%).

Pravastatina, aparentemente, Ele não interage com etravirina.

Lovastatin, rosuvastatina e sinvastatina são substratos do CYP3A4 e do uso simultâneo dessas drogas com a etravirina poderá reduzir a sua concentração no plasma.

Fluvastatina, rosuvastatina e, Menos, pitavastatina são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 e a aplicação simultânea de etravirina podem aumentar as concentrações plasmáticas de estatinas. Pode ser necessário ajustar as doses.

Ranitidina (150 mg 2 uma vez por dia) Ele pode ser usado simultaneamente com etravirina sem ajuste de dose.

Com a utilização simultânea de etravirina com imunossupressores sistémicos (ciclosporina, sirolimus, tacrolimus) Cuidados devem ser tomados, etravirina pode mudar à medida que as concentrações no plasma.

Com o uso simultâneo de metadona (60-130 Mg por dia) com etravirina e, em seguida, não havia necessidade de ajuste da dose de metadona.

Com a utilização simultânea de etravirina com sildenafil, vardenafilom, tadalafilom (50 mg) Pode ser necessário ajustamento da dose para conseguir o efeito clínico desejado (negros com sildenafil e N-desmetil-sildenafil foram para baixo 57% e 41% respectivamente).

Omeprazol (40 mg 1 uma vez por dia) Ele pode ser usado simultaneamente com etravirina sem ajuste de dose.

Paroxetina (40 mg 1 uma vez por dia) Ele pode ser usado simultaneamente com etravirina sem ajuste de dose.

Etravirina tem uma actividade antiviral aditivo em combinação com inibidores de protease: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, saquinavir e tipranavir; com nucleósidos ou nucleótidos inibidores da transcriptase reversa: zalcitabine, didanozinom, estavudina, abacavir e tenofovir; um não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa: EFV, delavirdina e nevirapina, , bem como em combinação com o inibidor de fusão enfuvirtida.

Etravirina fornece um efeito antiviral sinérgico ou aditivo em combinação com inibidores da transcriptase reversa de nucleósidos: emtricitabina, lamivudina e zidovudina.

Precauções

O tratamento deve ser tratado por um médico, Tendo experiência suficiente no tratamento da infecção por HIV.

Medicamentos anti-retrovirais modernos não são uma cura e não prevenir a transmissão do HIV para outras pessoas. pessoas com sangue ou de contacto sexual. Durante o tratamento, os doentes devem cumprir as medidas de segurança pertinentes.

No tratamento da etravirina deve considerar a história, e, possivelmente, os resultados da determinação da sensibilidade do HIV-1 para drogas anti-retrovirais. Para o tratamento de pacientes, que teve lugar no inibidor da transcriptase reversa falha virológica tratamento não-nucleosídeo eo nucleósidos ou nucleótidos inibidores da transcriptase reversa, etravirina não é recomendado em combinação com apenas inibidores nucleótidos da transcriptase reversa.

Entre os pacientes, infectado com o vírus da hepatite B e / ou hepatite C, O tratamento foi interrompido devido aos efeitos secundários dos ductos biliares do fígado ou. Os doentes com hepatite B crónica é recomendada a monitorização clínica padrão.

A depuração renal da etravirina - menos 1,2%, portanto, em pacientes com insuficiência renal, depuração total da droga praticamente inalterada, por isso não precisa de reduzir a dose de etravirina.

A terapia anti-retroviral combinada é acompanhado por lipodistrofia, redução de tecido adiposo subcutâneo periférica e facial, aumento do número de gordura intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária, a acumulação de gordura na área dorsotservikalnoy (a formação de corcunda gordo). Há evidências da relação entre a lipomatose visceral e os IPs, bem como entre lipodistrofia e inibidores nucleósidos da transcriptase reversa. Aumento do risco de lipodistrofia associada às características individuais do paciente (idade avançada, a longo prazo terapia anti-retroviral e distúrbios metabólicos relacionados). O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais visuais de redistribuição da gordura.

Em pacientes com imunodeficiência severa no início (nas primeiras semanas ou meses) A terapia anti-retroviral combinada pode piorar infecções oportunistas assintomáticas ou residuais, que pode levar a quadro clínico pobre. Talvez o desenvolvimento da retinite por CMV, infecções por micobactérias generalizadas e / ou focais e pneumonia, causada jiroveci Pnewnocystis. O aparecimento de sintomas de inflamação e requer o exame imediato, se necessário, tratamento.

Não recomendado delavirdine terapia, pacientes efavirenz e / ou nevirapina, que a etravirina foi ineficaz do ponto de vista virológico.