Efavirenz

Quando ATH:
J05AG03

Característica.

Pó cristalino, de branco a ligeiramente rosa na cor, praticamente insolúvel em água (< 10 ug / ml). Peso molecular 315,68.

Ação farmacológica.
Antiviral, inibição da transcriptase reversa do VIH.

Aplicação.

ВИЧ−1 инфекция (terapia de combinação).

Contra-indicações.

Hipersensibilidade.

As restrições aplicam-.

Нельзя назначать одновременно с терфенадином, astemizolom, cizapridom, мидазоламом или триазоламом и алкалоидами спорыньи (конкуренция эфавиренза за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность проявления серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений в т.ч. сердечных аритмий, пролонгирования седативного эффекта или угнетения дыхания).

Gravidez e aleitamento.

Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (por exemplo, пероральные или другие гормональные контрацептивы).

В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas não foi).

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. Estudos em ratos demonstraram, что эфавиренз экскретируется с молоком.

Efeitos colaterais.

Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 pacientes, receber 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, pelo menos, moderada, связанными с лечением, Nós estávamos:

A partir do sistema nervoso e órgãos sensoriais: tontura (9,2%), dor de cabeça (6,3%), insônia (6,1%), fatiguability (5,6%), falta de concentração (5,3%).

Em ensaios clínicos controlados,, в которых эфавиренз (600 mg) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% no grupo de controlo. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% pacientes, получавших эфавиренз (600 mg / dia), e 1,3% больных в контрольной группе, em 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, normalmente, проходили через 2–4 нед.

Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 e 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 e 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 e 0%, агрессивное поведение — 0,4 e 0,3%, параноидные реакции — 0,4 e 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 e 0%. Além Disso, com uma frequência de mais do que 2% pacientes, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: Depressão - 15,8 e 13,1%, alarme - 11,1 e 7,6%, nervosismo - 6,3 e 2%.

A partir do tracto digestivo: náusea (10,4%), diarréia (6,8%), uma rara - dispepsia, dor abdominal.

Para a pele: erupção cutânea (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 semanas após o tratamento; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 Meses, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% pacientes, em 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 pacientes).

Cooperação.

При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 na Vivo, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.

Уменьшается AUC и С_máximo indinavir (доза индинавира составляла 800 mg cada 8 não) sobre 31 e 16% respectivamente (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 para 1000 mg cada 8 não, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 mg cada 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).

Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 mg cada 12 não, эфавиренз — 600 mg 1 uma vez por dia ao deitar) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, náusea, parestesia) и отклонений лабораторных показателей (aumento das enzimas hepáticas).

Уменьшается C_máximo и AUC саквинавира (1200 mg 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% respectivamente.

Одновременный прием эфавиренза (400 mg 1 uma vez por dia) и кларитромицина (500 mg cada 12 não) durante 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: C_máximo и AUC кларитромицина уменьшались на 26 e 39% respectivamente, а C_máximo и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 e 34% respectivamente. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений С_máximo этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на С_máximo или AUC эфавиренза не наблюдалось.

Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).

A utilização simultânea de drogas, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.

Preparativos, индуцирующие активность CYP3A4 (tais como fenobarbital, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.

Уменьшается C_máximo и AUC рифабутина (300 mg, эфавиренз — 600 mg / dia, durante 14 dias) em 32 e 38%, respectivamente.

Повышается C_máximo и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 mg cada 8 não, эфавиренз — 600 mg, durante 7 dias) sobre 21 e 20%.

Rifamiцin (600 mg / dia durante 7 dias) уменьшает С_máximo и AUC эфавиренза (600 mg / dia) em 20 e 26% respectivamente.

Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.

При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.

Hypericum perforatum (Erva de São João) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (Não é recomendado o uso concomitante).

Overdose.

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 mg 2 uma vez por dia. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.

Tratamento: medidas de apoio comum, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Spetsificheskiy há antídoto conhecido. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).

Dosagem e Administração.

Dentro, independentemente da refeição, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Adultos — 600 mg 1 uma vez por dia. Adolescentes (idoso 17 anos) e crianças (senior 3 лет или массой тела ≥ 13 kg) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 mg; 15–20 кг — 250 mg, 20–25 кг — 300 mg, 25–32,5 кг — 350 mg, 32,5–40 кг — 400 mg 1 uma vez por dia. Детям массой тела более 40 kg - 600 mg 1 uma vez por dia. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.

Precauções.

У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, а также больным, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.

У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.

С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).

Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, mais do que 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.

Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.

Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Os pacientes, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Precauções.

Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензем быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

Não mostrado, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.

Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.