Эteksilat Dabigatran

Quando ATH:
B01AE07

Ação farmacológica

Anticoagulantes. O inibidor direto da trombina. Etexilato de dabigatrana é uma pequena molécula pró-droga, não possuir actividade farmacológica. Após a ingestão de rapidamente absorvido e por hidrólise, catalisada por esterases, convertido em dabigatrano.

O dabigatrano é um ativo, competitivo, reversível inibidor directo da trombina e tem um efeito principalmente no plasma.

Tak como trombina (serinovaya protease) Acontece na cascata de coagulação, fibrinogénio em fibrina, a inibição da sua actividade impede a formação de um coágulo de sangue. Ingibiruet Dabigatran svobodnыy trombina, trombina fibrinsvyazыvayushtiy e vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.

In vivo e ex vivo em estudos com animais, usando uma variedade de trombose demonstrou eficácia antitrombótica e atividade anticoagulante do dabigatrano após as aplicações de E / S e do etexilato de dabigatrana após administração oral.

A correlação próxima entre a concentração de etexilato no plasma e a gravidade do efeito anticoagulante. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe parcialidade tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).

Farmacocinética

Absorção

Depois de levar o perfil farmacocinético de etexilato de droga no plasma do sangue de voluntários saudáveis ​​caracterizadas por um aumento rápido na concentração de plasma Cmax dentro de realização 0.5-2 não.

Depois de atingir uma concentração plasmática Cmax de dabigatrano reduziu forma biexponencial, o T1 final / 2 é de cerca de média 14-17 h em pessoas jovens e 12-14 horas nos idosos. T1 / 2 não foi dose-dependente. Os valores de Cmax e AUC variam em proporção com a dose. Os alimentos não afectam a biodisponibilidade do dabigatrano etexilato, mas abrandou para Tmax 2 não.

A biodisponibilidade absoluta do dabigatrano é de cerca de 6.5%.

A pesquisa para o estudo da absorção do dabigatrano etexilato sobre 1-3 horas após a cirurgia demonstrou depósito em comparação com voluntários saudáveis. Revelou um aumento suave, sem o aparecimento de AUC no plasma Cmax. Cmax foi observado para 6 horas após a administração ou 7-9 horas após a cirurgia. Deve-se notar, Tais factores, como anestesia, paresia gastrointestinal e operação cirúrgica, pode ter um valor no depósito, independentemente das formas de dosagem da droga. Em outro estudo, foi demonstrado, que retardam a absorção ou a absorção demora é normalmente observada apenas no dia da cirurgia. Nos dias subsequentes a absorção do dabigatrano é rápida com a conquista da Cmax por 2 h após a administração.

Distribuição

Capacidade lento (34-35%) ligação de etexilato de proteínas do plasma humano, independentemente da concentração da droga. O dabigatrano é Vd 60-70 L e maior do que o volume da água corporal total, indicando uma distribuição tecidular moderada de dabigatrana.

Metabolismo e excreção

Após administração oral, o etexilato de dabigatrana é rápida e completamente convertido em dabigatran, É a forma activa no plasma. A principal via de metabolização do etexilato de dabigatrana é a hidrólise, catalisada por esterases, este é acompanhado por sua conversão ao metabolito activo de etexilato.

Quando formas de conjugação de dabigatrano 4 isômeros atsilglyukuronidov farmacologicamente aktivnыh: 1-SOBRE, 2-SOBRE, 3-SOBRE, 4-SOBRE, cada um dos quais é menos de 10% o teor total de plasma dabigatran. Vestígios de outros metabolitos foram encontradas somente através de métodos analíticos altamente sensíveis.

Foram estudados metabolismo e excreção da dabigatrana em voluntários saudáveis (homens) Após odnokpatnogo / na etexilato de radioactivamente marcado. A retirada ocorreu principalmente através dos rins (85%) na forma inalterada. Excreção nas fezes foi de cerca de 6% A partir da dose administrada. Durante 168 h após a administração do fármaco a excreção da radioactividade total foi 88-94% a magnitude da dose aplicada.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Em voluntários com insuficiência renal ligeira (CC 30-50 ml / min) a AUC do dabigatrano após administração oral foi 2.7 aumento vezes comparativamente com o ensaio com função renal normal. Na insuficiência renal grave (CC 10-30 ml / min) a AUC do dabigatrano e T1 / 2 aumentos de, respectivamente, 6 e 2 vezes em comparação com os pacientes sem insuficiência renal.

Comparado com os jovens, pacientes idosos, ea AUC Cmax aumentaram, respectivamente, 40-60% e 25%. Nos estudos de farmacocinética populacional com pacientes idosos para 88 s encontradas, que a recepções dabigatran repetida aumentou o seu conteúdo e corpo. As alterações observadas foram correlacionadas com a diminuição relacionada com a idade da depuração da creatinina.

Em 12 pacientes com função hepática moderada violação (Classe B para Child-Pugh) Não houve alterações no conteúdo do dabigatrano em relação ao controle.

Nos estudos de farmacocinética da população, os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados em doentes com um peso corporal de 48 para 120 kg. O peso corporal tem pouco efeito sobre a depuração plasmática do dabigatrano. O seu conteúdo no corpo foi maior nos pacientes com baixo peso corporal. Em doentes com peso superior a 120 kg diminuição da eficácia sobre 20%, e peso corporal 48 kg aumentar aproximadamente 25% em comparação com doentes com peso corporal médio.

Em estudos clínicos, 3 fase, não houve diferença na eficácia e segurança de etexilato de etexilato em homens e mulheres. Nas mulheres, o impacto da droga estava no 40-50% superior, do que os homens, no entanto, a alteração da dose não é necessária.

Um estudo comparativo entre a farmacocinética do dabigatrano em europeus e os japoneses após a administração única e repetida da droga nos grupos étnicos estudados apresentaram alterações clinicamente significativas. Os estudos de farmacocinética em pacientes negros não foram realizados.

Testemunho

Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica.

Regime de dosagem

O medicamento é prescrito no interior.

Adultos para a prevenção de tromboembolismo venoso (VT) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica A dose recomendada é 220 mg / uma vez.

Em pacientes com insuficiência renal moderada estão em maior risco de hemorragia, a dose recomendada é de 150 mg de dose.

Para impedir que a BT após o tratamento de substituição do joelho deve ser iniciado por 1-4 horas após operações de dosagem 110 mg seguida de doses crescentes até 220 mg / uma vez por dia para o próximo 10 dias. Se a hemostase não foi alcançado, O tratamento deve ser adiado. Se o tratamento não é iniciado no dia da cirurgia, A terapia deve ser iniciada com uma dose 220 mg de dose.

Para impedir que a BT após o tratamento a cirurgia de substituição do quadril deve ser iniciado por 1-4 horas após operações de dosagem 110 mg seguida de doses crescentes até 220 mg / uma vez por dia para o próximo 28-35 dias. Se a hemostase não foi alcançado, O tratamento deve ser adiado. Se o tratamento não é iniciado no dia da cirurgia, A terapia deve ser iniciada com uma dose 220 mg de dose.

Os doentes com insuficiência hepática grave (Classe B e C de Child-Pugh) ou doença hepática, pode ter um impacto na sobrevida, ou aumentar ao longo 2 vezes LSN enzimas hepáticas foram excluídos dos ensaios clínicos. Relativo, Não é recomendado o uso de dabigatrano etexilato, nestes pacientes.

Depois de o ligar / na 85% dabigatran eliminada através dos rins. Em pacientes com insuficiência renal moderada (CC 30-50 ml / min) existe um elevado risco de sangramento. Nesses pacientes, a dose deve ser reduzida para 150 mg /

A depuração da creatinina é determinada por Cockcroft:

Para homens

CC (ml / min)=(140-idade) Peso X (kg)/72 x creatinina sérica (mg / dL)

Para mulheres 0.85 Os valores da CQ para homens.

Não existem dados sobre o uso do medicamento em doentes com insuficiência renal grave (CC inferior 30 ml / min). A utilização do dabigatrano etexilato de drogas nestes doentes não é recomendada.

Dabigatran Diálise vыvoditsya. Estudos clínicos nestes pacientes não foi.

Experiência com pacientes idosos com 75 ano limitado. A dose recomendada é de 150 mg / uma vez. Ao realizar estudos farmacocinéticos em doentes idosos, com a idade, que há uma diminuição da função renal, Foram encontrados níveis elevados de droga no organismo. A dose deve ser calculada como, bem como em pacientes com função renal prejudicada.

A transição a partir do tratamento de etexilato de etexilato de uma administração parentérica de anticoagulantes deve ser realizada 24 h após a última dose de dabigatrano etexilato.

Transição de anticoagulantes parenteral etexilato de dabigatrana no: sem dados, não é recomendado iniciar a terapia dabigatrano etexilato antes da introdução prevista da próxima dose do anticoagulante parenteral.

Efeito colateral

Em estudos controlados com a droga para pacientes que receberam 150-220 mg /, parte – Menos 150 mg /, parte – Mais 220 mg.

Pode haver sangramento em qualquer local. Extensa hemorragia é rara. O desenvolvimento de reacções adversas foi semelhante para a reacção, no caso de enoxaparina sódica.

A partir do sistema hematopoético: anemia, trombocitopenia.

A partir da coagulação do sangue: hematoma, feridas sangrando, hemorragia nasal, Hemorragia gastrointestinal, sangramento do reto, hemorroidária sangramento, síndrome hemorrágica cutânea, gemartroz, hematúria.

A partir do sistema digestivo: alteração da função hepática, aumento das transaminases hepáticas, giperʙiliruʙinemija.

A partir dos parâmetros de laboratório: redução da hemoglobina e do hematócrito

As reacções locais: hemorragia do local de injecção, sangramento do local do cateter.

Complicações, relacionadas com os procedimentos e cirurgias: secreção sanguinolenta das feridas, hematomas após o procedimento, sangramento após o procedimento, anemia posleoperatsionnaya, hematoma pós-traumático, secreção sanguinolenta após o procedimento, hemorragia do local da incisão, drenagem após o procedimento, drenagem da ferida.

A frequência das reacções adversas observadas quando se toma dabigatrano etexilato não exceder a faixa da frequência de reacções adversas, Desenvolver usando enoksiparina de sódio.

Contra-indicações

Insuficiência renal grave (CC inferior 30 ml / min);

Distúrbios hemorrágicos, diatyez gyemorragichyeskii, distúrbios da hemostasia espontâneas ou induzidas farmacologicamente;

Hemorragia activa clinicamente significativa;

Alteração da função hepática e doença hepática, o que pode afetar a sobrevivência;

O tratamento simultâneo com quinidina;

A perda de órgãos, como resultado de uma hemorragia clinicamente significativa, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico dentro do anterior 6 meses antes do tratamento;

Idade menos 18 anos;

Hipersensibilidade conhecida ao dabigatrano etexilato de dabigatrana ou ou qualquer um dos excipientes.

Gravidez e aleitamento

Em estudos de toxicidade reprodutiva em animais tem sido identificada. Os dados clínicos sobre o uso do etexilato de dabigatrana na gravidez não está disponível. O risco potencial para o ser humano não é conhecido.

Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez durante o tratamento de etexilato de dabigatrana. Na gravidez, não é recomendado o uso de dabigatrano etexilato, exceto, quando os benefícios esperados superam os riscos potenciais.

No caso de etexilato de dabigatrana aleitamento deve ser descontinuado. Dados clínicos sobre o uso da droga durante o aleitamento não está disponível.

Pedido de violações da função hepática

Os doentes com insuficiência hepática grave (Classe B e C de Child-Pugh) ou doença hepática, pode ter um impacto na sobrevida, ou aumentar ao longo 2 vezes LSN enzimas hepáticas foram excluídos dos ensaios clínicos. Relativo, Não é recomendado o uso de dabigatrano etexilato, nestes pacientes.

Pedido de violações da função renal

Depois de o ligar / na 85% dabigatran eliminada através dos rins em doentes com insuficiência renal moderada (CC 30-50 ml / min) existe um elevado risco de sangramento. Nesses pacientes, a dose deve ser reduzida para 150 mg /

A depuração da creatinina pode ser determinada utilizando o Cockcroft-Gault:

140 – idade (em Anos)) x peso corporal (kg)

A depuração da creatinina (ml / min)

Homens 72 x creatinina sыvorotochnыy (mg / 100 ml)

0.85 x (140 – idade (em Anos)) x peso corporal (kg)

A depuração da creatinina (ml / min)

Mulheres 72 x creatinina sыvorotochnыy (mg / 100 ml).

Não existem dados sobre o uso do medicamento em doentes com insuficiência renal grave (CC inferior 30 ml / min). A utilização do dabigatrano etexilato de drogas nestes doentes não é recomendada.

Dabigatran Diálise vыvoditsya. Estudos clínicos nestes pacientes não foi.

Precauções

A heparina não fraccionada podem ser empregues para manter o cateter venoso ou arterial central funcionando.

Ela não deve ser utilizado em simultâneo com a droga etexilato de heparina não fraccionada etexilato ou seus derivados, nizkokomolekulyarnye heparinas, fondaparinux sódico, desirudina, trombolíticos, antagonistas do receptor, de GPIIb / IIIa, Clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfimpirazona e antagonistas da vitamina K.

O uso combinado de etexilato de etexilato em recomendado para o tratamento de trombose venosa profunda e a dose de ácido acetilsalicílico em doses 75-320 mg aumenta o risco de hemorragia. Dados, evidência de um risco aumentado de hemorragia, associado com o dabigatrano etexilato de dabigatrana quando tomar a dose recomendada, doente, obter uma pequena dose de aspirina para prevenir doenças cardiovasculares, não. Mas, A informação disponível é limitada, de modo que a aplicação conjunta de ácido acetilsalicílico com uma dose baixa de etexilato etexilato e necessário para controlar o paciente para o propósito de diagnóstico atempada de sangramento.

A observação cuidadosa (de sinais de hemorragia ou anemia) deve ser realizada nos casos, onde possível aumento do risco de complicações hemorrágicas:

biopsia recente ou trauma;

o uso de drogas, aumentar o risco de complicações hemorrágicas;

dabigatrano etexilato com a combinação de drogas, que afetam os processos de hemostasia ou coagulação;

endocardite bacteriana.

Nomeação para uma curta NSAIDs tempo quando combinados com corrente dabigatrano etexilato analgesia pós-operatório não aumenta o risco de hemorragia. São escassos os dados disponíveis sobre a administração sistémica de NSAIDs T1 / 2 é inferior a 12 h em conjunto com dabigatrano etexilato, confirmar um risco aumentado de hemorragia estão ausentes.

Ao realizar estudos farmacocinéticos demonstraram, Em pacientes com função renal diminuída, incl. relacionada à idade, Ele observou um aumento na eficácia da droga. Em pacientes com função renal moderadamente diminuiu (CC 30-50 ml / min) recomenda-se a redução da dose diária 150 mg / etexilato de dabigatrana é contra-indicado em doentes com insuficiência renal grave (CC <30 ml / min). Com o desenvolvimento de insuficiência renal aguda é a droga deve ser interrompida.

No caso de punção lombar traumática ou uso repetido e prolongado de cateter epidural pode aumentar o risco de hemorragia hematoma espinal ou epidural. A primeira dose de dabigatrano etexilato deve ser tomada o mais tardar, 2 horas após a remoção do cateter. Tais pacientes devem ser monitorados para possível detecção de sintomas neurológicos.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e mecanismos de gestão

Os efeitos do dabigatrano etexilato sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas não foi estudado.

Overdose

Não existe um antídoto para o dabigatrano etexilato de dabigatrano ou.

Usando doses, do que o recomendado, Isso leva a um aumento do risco de hemorragia. Em caso de hemorragia, o tratamento deve ser interrompido para apurar as causas do sangramento. Dada a principal via de eliminação de etexilato através dos rins, Recomenda-se a garantir a produção de urina adequada. Se necessário, possível hemostasia cirúrgica ou transfusão de plasma fresco congelado.

Dabigatran Diálise udalyaetsya, No entanto, a experiência clínica com este método, não há.

Interações Medicamentosas

O uso combinado de drogas, afetando processos de hemostasia ou coagulação, Os antagonistas da vitamina K, incluindo, podem aumentar significativamente o risco de hemorragia.

Эteksilat dabigatrano etexilato e não são metaboliziruyutsya com uchastiem sistemы citocromo P450 e vliyayut de in vitro citocromo P450 em fermentы por pessoa. Por isso, quando combinada com a utilização de interacções medicamentosas dabigatrana não são esperados.

Quando combinado com interação atorvastatina não é observado.

Em um pedido conjunto farmacocinética do dabigatrano etexilato eo diclofenac não mudar, indicando pouca interação. Aplicativo durante um curto tempo AINEs para alívio da dor após a cirurgia não aumentaram o risco de hemorragia.

Existe uma experiência limitada com o uso de dabigatrano etexilato em conjunto com um NSAID sistemática a longo prazo, e, portanto, requer uma cuidadosa monitorização dos doentes.

A interacção farmacocinética com a digoxina não é revelada.

Em estudos clínicos não revelam o efeito da combinação de pantoprazole ou outros inibidores da bomba de protões e dabigatrana para o desenvolvimento de hemorragias ou efeitos farmacológicos.

Em uma aplicação conjunta com ranitidina medida da absorção do dabigatrano não é alterado.

Em um pedido conjunto de dabigatrano etexilato e amiodarona taxa e extensão da absorção da formação deste último e de seu metabólito ativo dezetilamiodarona inalterada. AUC ea Cmax aumentaram em 60% e 50% respectivamente. Em um pedido conjunto de dabigatrano etexilato e amiodarona é necessário reduzir a dose de etexilato de dabigatrana para 150 mg / Devido à longa T1 / 2 de amiodarona as possíveis interações medicamentosas podem persistir por várias semanas após a descontinuação da amiodarona.

O cuidado deve ser exercido quando o dabigatrano etexilato um pedido conjunto com os inibidores activos da P-glicoproteína (verapamil, claritromicina).

A administração repetida de verapamil durante vários dias levou a um aumento na concentração de etexilato 50-60%. Este efeito pode ser reduzido através da atribuição de, pelo menos, dabigatrano 2 horas antes verapamil droga.

A administração simultânea de dabigatrano etexilato com quinidina está contra-indicada.

Indutores potenciais, tais como rifampicina e hipericão extrato da erva, pode reduzir o efeito de etexilato. O cuidado deve ser exercido quando usado em conjunto com tais drogas dabigatran.

Em uma aplicação conjunta com antiácidos e meios de dabigatrano, secreção gástrica deprimente, alterando a dose de dabigatran não é necessária.

Não houve interações com analgésicos opióides dabigatrana, Diuréticos, paracetamol, NSAIDs (incl. Inibidores COX-2), inibidores de MMC-CoA redutase, preparativos, abaixamento do colesterol / triglicéridos (sem relação com estatinas), bloqueadores dos receptores da angiotensina II, Os inibidores da ECA, bloqueadores beta, bloqueadores dos canais de cálcio, prokinetiki, benzodiazepinas.