Bortezomiʙ

Quando ATH:
L01XX32

O agente antitumoral, inibidor do proteassoma. O bortezomib é um ácido bórico modificado. A solubilidade em água 3,3-3,8 mg / mL numa gama de pH 2–6,5. Peso molecular 384,24.

Ação farmacológica.
Antitumor.

Aplicação.

Mieloma múltiplo em pacientes, passado, mínimo, 2 tratamento, que tem progressão da doença após o último curso.

Infância (segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas).

Pode ser administrado a mulheres grávidas somente se, se os benefícios do tratamento superam o risco potencial para o feto (estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas não foram realizados). Desconhecido, O bortezomibe atravessa a placenta. Em caso de gravidez ou durante a gravidez planejada deve notificar o paciente do risco potencial para o feto. Mulheres em idade fértil precisam usar métodos anticoncepcionais eficazes durante a terapia.

Categoria resultar em acções FDA - D. (Há evidências do risco de efeitos adversos de fármacos no feto humano, obtido em pesquisa ou prática, No entanto, os benefícios potenciais, associado com drogas na gravidez, pode justificar a sua utilização, apesar de o possível risco, se a droga é necessária em situações de risco de vida ou doença grave, agentes mais seguros quando não deve ser utilizado ou são ineficazes.)

O bortezomibe não foi teratogênico em estudos de toxicidade pré-clínica em ratos e coelhos na dose mais alta testada (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² em ratos e 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² coelhos) quando administrado durante a organogênese. Essas doses são aproximadamente equivalentes 1/2 dose clínica 1,3 mg / m² com base na área de superfície corporal.

Em coelhos prenhes, que receberam bortezomibe durante o período de organogênese em uma dose 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), houve perdas pós-implantação significativas e uma diminuição no número de filhotes viáveis ​​ao nascimento. Os filhotes dessa prole também tiveram peso corporal reduzido ao nascer..

Desconhecido, O bortezomibe passa para o leite materno de mulheres. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite materno e podem ter efeitos adversos graves nas crianças, amamentados, durante a terapia com bortezomibe, é necessário interromper a amamentação.

Os resultados de dois estudos envolvendo 228 pacientes com mieloma múltiplo, que recebeu bortezomibe em uma dose 1,3 mg / m² duas vezes por semana para 2 semana com intervalo de 10 dias (duração do ciclo de tratamento - 21 dia) máximo para não mais 8 ciclos.

Os efeitos colaterais mais comuns foram condições astênicas. (incluindo aumento da fadiga, fraqueza geral, mal-estar) (65%), náusea (64%), diarréia (51%), diminuição do apetite (incluindo anorexia) (43%), prisão de ventre (43%), trombocitopenia (43%), neuropatia periférica (incluindo sensorial periférico e exacerbação de neuropatia periférica) (37%), febre (36%), vómitos (36%), anemia (32%). Pelo menos para 14% os pacientes tiveram pelo menos um episódio 4 toxicidade, o mais comum entre estes foi trombocitopenia (3%) e neutropenia (3%).

A tabela lista os efeitos colaterais mais comuns, observado em ensaios clínicos em pacientes, recebendo bortezomibe. Todos os efeitos incluídos na tabela foram observados em ≥10% dos pacientes. Em um ensaio não randomizado, muitas vezes é impossível distinguir entre eventos adversos, relacionados à medicação e efeitos, relacionado à doença.

Efeitos colaterais, observada em ensaios clínicos em pacientes tratados com bortezomibe (N = 228)

Efeitos colaterais graves. Efeitos colaterais graves foram definidos como qualquer caso, seja qual for a razão, que foi fatal, era fatal, hospitalização necessária ou hospitalização atual prolongada, resultando em desamparo significativo ou considerado um evento médico importante.

Durante o estudo, efeitos colaterais graves foram observados em 113 (50%) de 228 pacientes. Os efeitos colaterais graves mais comuns foram febre (7%), pneumonia (7%), diarréia (6%), vómitos (5%), degidratatsiya (5%), náusea (4%).

Efeitos colaterais, relatado pelos pesquisadores como sendo relacionado à medicação e causando a descontinuação, foram notados por 18% pacientes. Neuropatia periférica causou a descontinuação do medicamento (5%), trombocitopenia (4%), diarréia (2%), fadiga (2%).

Duas mortes foram registradas, que foram vistos pelos pesquisadores como presumivelmente relacionados ao estudo da droga: um caso de parada cardíaca devido a insuficiência cardiopulmonar e um caso devido a insuficiência respiratória.

Condições astênicas (fadiga, fraqueza generalizada, mal-estar). Astenia foi relatada em 65% pacientes e principalmente tiveram 1 e 2 gravidade. Inicialmente, o aumento da fadiga foi observado com mais frequência durante o primeiro e o segundo ciclos de terapia.. Astenia 3 grau de gravidade foi observado em 18% pacientes. Tratamento descontinuado devido ao aumento da fadiga 2% pacientes.

Efeitos gastrointestinais, observada na maioria dos pacientes - náusea, diarréia, prisão de ventre, vómitos. Efeito 3 e 4 gravidade foi observada em 21% e foram identificados como sérios em 13% pacientes. Vômito e diarreia eram graves e tinham 3 gravidade em 7%, 4 grau - menos que 1% pacientes. Tratamento interrompido devido a distúrbios gastrointestinais 5% pacientes. Diminuição do apetite (anorexia) foi relatado como um efeito colateral em 43% pacientes (3 gravidade - 3%).

Trombocitopenia durante o tratamento com bortezomib foi observado em 43% pacientes, foi caracterizado por uma diminuição dependente da dose no número de plaquetas durante o período de uso de bortezomibe (de 1 de 11 dia) e voltou ao nível original durante o intervalo (dias com 12 de 21) em cada ciclo. A contagem de plaquetas diminuiu em 40% em comparação com o original. As contagens de plaquetas eram menores que 50 º. células / ml ou menos 10 º. células / μl y 27 e 3% dos pacientes, respectivamente. Tratamento descontinuado devido a trombocitopenia, independentemente de sua gravidade 4% pacientes.

Neuropatia sensorial periférica. Neuropatia, incluindo sensorial e exacerbação de neuropatia periférica, anotado em 37% casos. Neuropatia periférica 3 graus - em 14%, não houve casos de neuropatia 4 graus. Manifestações iniciais ou exacerbação de neuropatia pré-existente foram observadas ao longo do ciclo de tratamento. A neuropatia foi o motivo da retirada do medicamento em 6% casos. Mais do que 80% pacientes, participando do estudo, havia sinais e sintomas de neuropatia periférica em comparação com a linha de base. Frequência de neuropatia 3 grau era 5% (2 de 41 paciente) em pessoas sem neuropatia prévia. Os sintomas podem melhorar ou retornar à linha de base em alguns pacientes quando o medicamento é descontinuado. Não foi realizada uma avaliação completa da dependência do desenvolvimento deste tipo de toxicidade com o tempo..

Febre (>38 ° C) foi notado como um efeito colateral em 36% pacientes e tiveram 3 gravidade em 4% pacientes.

Neutropenia conheci em 26% doente e teve 3 gravidade em 13% casos e 4 licenciatura em 3%. A incidência de neutropenia febril foi <1%.

Gipotenziya (incluindo relatos de hipotensão ortostática) Ele observou em 12% pacientes, a maioria dos casos foram 1 e 2 gravidade, em 4% - 3 graus, ninguém teve hipotensão 4 gravidade. Os pacientes, que tiveram hipotensão ortostática, não tinha um no início do estudo, metade dos pacientes tinha hipertensão prévia, em 1/3 - neuropatia periférica. As dosagens de medicamentos anti-hipertensivos podem ser ajustadas em pacientes, recebendo bortezomibe. Em 4% pacientes com hipotensão, incluindo ortostática, desmaio foi notado ao mesmo tempo.

Efeitos colaterais graves durante os ensaios clínicos. Aproximadamente 580 os pacientes experimentaram os seguintes efeitos adversos graves (não descrito acima), considerado como possivelmente relacionado ao tratamento e relatado em pelo menos um paciente, recebeu bortezomibe como monoterapia ou em combinação com outros agentes quimioterápicos. Esses estudos foram realizados em pacientes com neoplasias hematológicas e tumores sólidos..

Doenças do sangue e do sistema linfático: coagulação intravascular disseminada.

Doença cardíaca: ataques de fibrilação atrial, Flutter auricular, amiloidose cardíaca, paragem cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, derrame pericárdico, edema pulmonar, taquicardia ventricular.

Doenças do tracto digestivo: ascite, disfagia, fezes, gastrite hemorrágica, gematemezis, pseudoileus, obstrução do cólon, obstrução do intestino delgado, perfuração da torrada, estomatite, chão, pancreatite aguda.

Sistema hepatobiliar: giperʙiliruʙinemija, trombose da veia porta.

O sistema imunológico: reacções anafiláticas, As reacções de hipersensibilidade.

Infecções e infestações: bacteriemia.

Dano, envenenamento, complicações: fraturas, hematoma subdural.

Metabolismo e metabolismo: hipocalcemia, hiperuricemia, kaliopenia, giponatriemiya, síndrome de lise tumoral.

Sistema nervoso: ataxia, coma, tontura, disartria, perturbação do sistema nervoso autônomo, paralisia do nervo craniano, crises tipo grande mal, acidente vascular cerebral hemorrágico, desordens de movimento, compressão da medula espinhal, tranzitornaya ishemicheskaya ataque.

Psiquiatria: ažitaciâ, confusão, psicose, pensamentos suicidas.

Rins e trato urinário: pedras nos rins, hidronefrose bilateral, espasmo da bexiga, hematúria, incontinencia urinaria, retenção urinária, insuficiência renal (aguda e crônica), nefrite proliferativa glomerular.

Sistema respiratório: síndrome do desconforto respiratório agudo, atelectasia, exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crónica, disfagia, dispneia, falta de ar aos esforços, sangramento do nariz, hemoptise, gipoksiya, infiltração pulmonar, derrame pleural, pneumonite, dificuldade respiratória, insuficiência respiratória.

Vascular: desordens cerebrovasculares, trombose venosa profunda, embolia periférica, embolia pulmonar.

Cooperação.

EM em vitro estudos em microssomas hepáticos humanos mostraram, que o bortezomib é um substrato para as isoenzimas do citocromo P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. Para a condição dos pacientes, recebendo bortezomibe e drogas, que são inibidores ou indutores do CYP3A4, Deve ser cuidadosamente monitorizados por causa da possibilidade da acção tóxica, ou reduzir a eficácia da terapia. Durante os ensaios clínicos relatados hipoglicemia e hiperglicemia em pacientes com diabetes, tomar hipoglicemiantes orais. Os pacientes, ao tomar bortezomibe e hipoglicemiantes orais, Você pode precisar para monitorar os níveis de glicose no sangue e ajustar a dose hipoglicemiante.

O bortezomib é um inibidor fraco das isoenzimas microssomais hepáticas do citocromo P450 - CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 ug / ml). O bortezomibe pode inibir a atividade do CYP2C19 (IC₅₀= 18 μM; 6,9 ug / ml) e aumentar a exposição a substâncias, quais são o substrato para esta enzima. O bortezomib não induz a atividade do CYP3A4 e CYP1A2 em cultura primária de hepatócitos humanos.

Overdose.

Um caso de overdose de bortezomibe foi descrito (excedendo a dose recomendada em mais de 2 vezes) em um paciente com sepse, fatal.

Sintomas: desenvolvimento agudo de hipotensão sintomática e trombocitopenia.

Tratamento: controle de parâmetros hemodinâmicos, manter as funções vitais, terapia simptomaticheskaya (incl. terapia infuzionnaya). Antídoto Spetsificheskiy desconhecido.

Dosagem e Administração.

B /. A dose recomendada 1,3 mg / m² como um bolus por 3-5 segundos duas vezes por semana durante 2 Sol (em 1, 4, 8 e 11 dia) depois de uma pausa de 10 dias (dias 12-21). Para terapia de longo prazo, mais 8 ciclos, você pode inserir o medicamento de acordo com o esquema padrão ou em modo de manutenção - 1 uma vez por semana durante 4 Sol (dias 1, 8, 15 e 22) depois de uma pausa de 13 dias (dias 23-35). Entre a introdução de doses sucessivas de bortezomibe, pelo menos 72 não.

Precauções.

O bortezomibe só pode ser prescrito por um médico, experiente em quimioterapia anticâncer.

Neuropatia periférica. Quando ocorre neuropatia (cm. Efeitos colaterais), predominantemente sensorial (embora tenha havido outros casos, incl. neuropatia sensório-motora mista), realizar terapia de suporte. Em pacientes com sintomas preexistentes (insensividade, dor ou sensação de queimação nas mãos ou pés) e / ou sinais de neuropatia periférica, uma exacerbação da doença é possível. Os pacientes devem ser monitorados para detecção precoce de tais sintomas, como uma sensação de queimação, giperesteziya, gipesteziya, parestesia, desconforto ou dor neuropática. Se surgirem novos sintomas de neuropatia ou agravamento dos existentes, pode ser necessária uma redução da dose e uma mudança no regime de dosagem.

Gipotenziya. Como a terapia com bortezomibe é acompanhada pelo desenvolvimento de hipotensão ortostática (cm. Efeitos colaterais), que pode ser observado durante a terapia, então deve-se ter cuidado ao tratar os pacientes, com história de episódios de perda de consciência, recebendo drogas anti-hipertensivas, bem como em pacientes com desidratação devido a diarreia ou vômito.

Ao usar bortezomibe, o desenvolvimento ou aprimoramento do existente A insuficiência cardíaca congestiva, ao qual a retenção de líquidos pode predispor.

Antes e durante cada ciclo de terapia, é necessário realizar um exame de sangue com o cálculo da fórmula leucocitária e o número de plaquetas.

Trombocitopenia geralmente mais pronunciado no 11º dia do ciclo, a contagem de plaquetas é restaurada ao seu valor original no próximo ciclo (cm. Efeitos colaterais). Com uma diminuição no número de plaquetas menos 25 terapia de mil / μl deve ser suspensa, quando a contagem de plaquetas for restaurada, continue em doses reduzidas, pesando cuidadosamente os possíveis benefícios e riscos do tratamento. Existem relatos de hemorragias gastrointestinais e intracerebrais, associada à trombocitopenia induzida por bortezomibe. Fatores estimuladores de colônias podem ser usados ​​para tratar a toxicidade hematológica, transfusão de plaquetas e massa eritrocitária.

Os medicamentos antieméticos são usados ​​para prevenir náuseas e vômitos., em caso de diarreia - medicamentos antidiarreicos, para a prevenção ou tratamento da desidratação - terapia de reidratação e manutenção do equilíbrio hídrico e eletrolítico. Em conexão com o possível desenvolvimento de obstrução intestinal, o monitoramento dinâmico de pacientes com constipação deve ser realizado.

Devido ao possível desenvolvimento de hiperuricemia, associada à síndrome de lise tumoral, durante a terapia, é recomendado determinar a concentração de ácido úrico e creatinina no soro sanguíneo. Para prevenir a hiperuricemia - beba muitos líquidos, Se necessário, Alopurinol e alcalinização da urina. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com amiloidose, tk. o efeito da inibição da atividade do proteassoma em doenças é desconhecido, acompanhado por um aumento no teor de proteína.

Ao trabalhar com o medicamento, as regras geralmente aceitas para o manuseio de medicamentos citotóxicos devem ser seguidas.

Alguns efeitos colaterais (fadiga, tontura, hipotensão ortostática, visão embaçada), pode afetar a capacidade de dirigir e realizar atividades, requer maior concentração de atenção e velocidade das reações psicomotoras, portanto, cuidado especial deve ser tomado.