АТРИАНС

Material activo: неларабин
Quando ATH: L01BB07
CCF: Droga anticâncer. Antimetaʙolit
Códigos CID-10 (testemunho): C91.0
Quando CSF: 22.02.02
Fabricante: GlaxoSmithKline Trading Company (Rússia)

FARMACÊUTICA FORMATO, COMPOSIÇÃO E EMBALAGEM

Solução para perfusão Claro, incolor, sem inclusões visíveis mecânicos.

Excipientes: cloreto de sódio, ácido clorídrico, Hidróxido de sódio, água d / e.

50 ml – garrafas (6) – embalagens de papelão.

Ação farmacológica

Droga anticâncer. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, e então, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Consequentemente, гибель клетки. In vitro было показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Farmacocinética

Absorção

C_máximo ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, que C_máximo неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_máximo неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, respectivamente.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, respectivamente, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_máximo для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_máximo и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Distribuição

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. V_d в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, respectivamente, 115 л/м² e 89.4 л/м². Em Кажущийся_d ара-Г составляет 44.8 л/м² e 32.1 л/м² em adultos e crianças, respectivamente.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, incl. при схеме введения “1, 3, 5 dia”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_máximo e AUC(_0-t) на третий день лечения на 50% e 30%, respectivamente, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Metabolismo

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Além Disso, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Dedução

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 é, respectivamente, 30 Minas e 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 para 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, respectivamente, 138 l/p/m² e 125 l/p/m² Em um dia 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 l/p/m² e adultos 10.8 l/p/m² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, respectivamente, 5.3% e 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 eu / – для ара-Г.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC inferior 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Клиническая эффективность и безопасность

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) em 18% casos (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 para 195+ semanas; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Grupo 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% casos (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 para 36.4 semanas; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 de 27 pacientes, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 pacientes (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 de 7 pacientes, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Em 3 deles (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Testemunho

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Regime de dosagem

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Para Adulto (16 e mais velhos) A dose recomendada é de 1500 mg / m² EU /, durante 2 não, в дни 1, 3 e 5 cada 21 dia.

Para crianças (para 16 anos) A dose recomendada é de 650 mg / m², EU /, durante 1 não, последовательно 5 dias (dias 1-5) cada 21 dia.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при нарушениях função renal (CC inferior 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для pacientes com insuficiência hepática.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Efeito colateral

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 e adultos 84 crianças, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, distúrbios gastrointestinais, violação da hematopoiese, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

A incidência de eventos adversos, classificadas da seguinte maneira: Frequentemente (≥1 / 10), frequentemente (≥ 1/100, <1/10), às vezes (≥1 / 1000, <1/100), raramente (≥1 / 10 000, <1 /1000), raramente (<1/10 000), incluindo casos individuais.

Infecções e infestações: Frequentemente – infecção, incluindo sepsis, бактериемию, pneumonia, infecções fúngicas. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Neoplasias (доброкачественные и злокачественные, incluindo cistos e pólipos): часто у взрослых – síndrome de lise tumoral.

Metabolismo: Frequentemente – kaliopenia (crianças); frequentemente – kaliopenia (adultos), hipocalcemia, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (crianças), anorexia (adultos), увеличение концентрации креатинина в крови.

A partir do sistema hematopoético: Frequentemente – neutropenia febril (adultos), neutropenia, leucopenia (crianças), trombocitopenia, anemia; frequentemente – neutropenia febril (crianças), leucopenia (adultos).

Sistema cardiovascular: часто у взрослых – diminuição da pressão sanguínea.

O sistema respiratório: очень часто у взрослых – falta de ar, tosse; frequentemente – derrame pleural, свистящие хрипы

A partir do sistema digestivo: очень часто у взрослых – diarréia, náusea, vómitos, prisão de ventre; часто у взрослых – estomatite, dor de estômago, crianças – diarréia, estomatite, náusea, vómitos, prisão de ventre.

Fígado e trato biliar: очень часто у детей – aumento das transaminases hepáticas; frequentemente – giperʙiliruʙinemija, adulto – o aumento da concentração de AST.

Na parte do sistema músculo-esquelético: очень часто у взрослых – mialgia; часто у взрослых – fraqueza muscular, dor nas costas, artralgia, dor nos membros, crianças – artralgia, dor nos membros.

A partir do corpo como um todo: очень часто у взрослых – inchaço, edema periférico, febre, dor, fatiguability, astenia; часто у взрослых – distúrbio da marcha, crianças – febre, dor, fatiguability, astenia.

Por parte da visão: часто у взрослых – visão embaçada.

A partir do sistema nervoso: очень часто у взрослых – tontura, dessensibilização, parestesia, sonolência, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), dor de cabeça, crianças – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), dor de cabeça; часто у взрослых – confusão, amnésia, disgeusia, нарушение контроля равновесия тела, visão embaçada, convulsões (включая конвульсии, estado de mal epiléptico, большой эпилептический приступ), ataxia, tremor, crianças – sonolência, dessensibilização, parestesia, convulsões (включая конвульсии, estado de mal epiléptico, большой эпилептический приступ), tremor, ataxia, confusão; raramente – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Contra-indicações

- Hipersensibilidade a qualquer componente da droga.

Gravidez e aleitamento

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (amamentação) não.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Precauções

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Neurotoxicidade é o fator de dozolimitiruûŝim. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 e mais velhos). Talvez, pacientes 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e mecanismos de gestão

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Overdose

Не существует специфического антидота.

Sintomas: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Tratamento: terapia sintomática. A hemodiálise não é eficaz.

Interações Medicamentosas

30-infusão de minuto 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Além Disso, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (Menos 25%) e não depende de concentração. Assim, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Condições de oferta de farmácias

A droga é liberado sob a prescrição.

Condições e os prazos

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Validade – 3 ano.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 não.