Aprepitant

Quando ATH:
A04AD12

Característica.

Antiemético. Branco ou quase sólido branco, praticamente insolúvel em água, dificilmente solúvel em etanol e acetato de isopropilo e ligeiramente solúvel acetonitrilo. Peso molecular 534,43.

Ação farmacológica.
Antiemético.

Aplicação.

Para a prevenção da aguda e náuseas e vômitos adiada, provoca uma elevada- umerennoemetogennymi ou drogas anticâncer (em combinação com outros agentes anti-eméticos).

Contra-indicações.

Hipersensibilidade, insuficiência hepática grave (>9 aponta na Child-Pugh); uso concomitante com pimozida, terfenadina, astemizole e cisaprida (cm. "Interação").

As restrições aplicam-.

Infância (segurança e eficácia do aprepitant não foi estudada em crianças).

Gravidez e aleitamento.

Efeitos teratogênicos. Teratogenicidade pesquisa, realizado em ratos com doses orais de até 1000 mg / kg duas vezes por dia (плазменная AUC_{0-24 h} - Sobre 1,6 exposição em seres humanos com a dose recomendada) e em coelhos com doses orais de até 25 mg / kg / dia (плазменная AUC_{0-24 h} - Sobre 1,4 exposição em seres humanos com a dose recomendada) não mostrou fertilidade ou malformações no feto. Segurança adequada e estudos clínicos bem controlados de gravidez, não foram, Portanto, a nomeação durante a gravidez não é recomendado.

Categoria resultar em acções FDA - B. (O estudo da reprodução em animais não revelaram qualquer risco de efeitos adversos sobre o feto, e estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas não ter feito.)

Aprepitant é excretado no leite de ratos. Desconhecido, se o aprepitant é alocado com o leite materno em seres humanos. Se necessário, o uso durante a lactação deve decidir a questão da cessação da amamentação, devido ao risco de efeitos indesejados do aprepitant na criança (potentsialyno cancerígena, Isso demonstrado em estudos em roedores).

Efeitos colaterais.

Dois ensaios clínicos bem controlados em pacientes, vysokoemetogennuyu recebendo terapia anticâncer, 544 dos doentes tratados com aprepitant 1 ciclo de quimioterapia. Aprepitant foi administrado em combinação com o ondansetron e dexametasona. Na maioria dos casos, os efeitos secundários, identificadas durante estudos, Era leve a moderada. No circuito 1 Os efeitos colaterais foram observados em aproximadamente 69% pacientes, aprepitant poluchavshih, comparado com 68% pacientes, estão em terapia padrão. A tabela abaixo mostra os efeitos adversos, observados com uma frequência de ≥3%.

Mesa

Efeitos colaterais, marcada durante o ciclo de tratamento vysokoemetogennoy 1 Durante os ensaios clínicos aprepitant

Além Disso, Tomamos nota das seguintes efeitos colaterais clinicamente significativos (a freqüência de ocorrência >0,5% e maior, do que com a terapia padrão) independentemente da relação de causalidade com a recepção de aprepitant:

Corpo como um todo: aumento da sudorese, inchaço, marés, mal-estar, tumor maligno, dor pélvica, choque séptico, infecção do trato respiratório superior.

Sistema cardiovascular: trombose venosa profunda, Hipertensão / hipotensão, enfarte do miocárdio, embolia pulmonar, taquicardia, anemia, neutropenia febril, trombocitopenia.

Sistema digestivo: refluxo ácido, distúrbio de deglutição, disgeusia, dispepsia, disfagia, flatulência, prisão de ventre, aumento da salivação, alteração do paladar, aumento do apetite, aumento das transaminases hepáticas (OURO, É).

Sistema nervoso e órgãos dos sentidos: neuropatia periférica, neuropatia sensorial, ansiedade, desorientação, depressão.

Sistema respiratório: secreção nazalynaya, faringite, distúrbio de voz, tosse, dispneia, infecções do trato respiratório inferior, cancro do pulmão de células não-pequenas, pneumonite, insuficiência respiratória.

De Outros: kaliopenia, diabetes, perda de peso, fraqueza muscular, mialgia, mialgia, alopecia, erupção cutânea, dizurija, insuficiência renal.

Além Disso, em alguns casos, identificou as seguintes reacções adversas graves independentemente de suas causas — etiologia, desorientação, úlcera duodenal perfurada.

Cooperação.

Aprepitant substratom yavlyaetsya, inibidor moderado (dose-dependente) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. Com a utilização simultânea de aprepitant (em uma dose de 40 mg ou doses repetidas) pode melhorar significativamente as concentrações plasmáticas clínica PM, o metabolismo que se realiza com a participação de CYP3A4.

Aprepitant não deve ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizole e cisaprida (cm. "Contra"), porque a inibição dependente da dose de CYP3A4 do citocromo P450, sob a influência de aprepitant pode resultar em concentrações elevadas destes fármacos no plasma e reacções potencialmente graves e com risco de vida.

Aprepitant induz o metabolismo de S(-)-varfarina ea tolbutamida. A co-administração de aprepitant com estas ou outras drogas, которые метаболизируются CYP2C9 (tais como fenitoína), pode reduzir a sua concentração no plasma. Não houve efeito do aprepitant na AUC R(+)- или S(-)-Warfarin, Redução No entanto, uma aplicação conjunta foi observada na concentração mínima de S(-)-Warfarin, que foi acompanhado por um decréscimo do INR 14% Através dos 5 dias após o recebimento do aprepitant.

Interações com drogas, é um substrato da glicoproteína-P transportadora, improvável (em um estudo clínico não mostrou interacção com a digoxina). Aprepitant não provoca alterações clinicamente significativas na farmacocinética de antagonizar 5-HT₃-receptores — ondansetron, granisetron e gidrodolasetrona (aktivnogo metabólitos dolasetron).

Ao mesmo tempo, tendo o aprepitante e glucocorticóides foi um aumento no AUC da dexametasona (ingestão) em 2,2 vezes, para metilprednisolona, entrada / em, - No 1,3 vezes e metilprednisolona, recebido dentro — em 2,5 vezes. A este respeito, para conseguir o efeito desejado de uma dose padrão de dexametasona, quando administrado em combinação com aprepitant reduzida pela 50%, metilprednisolona na / em uma redução de aproximadamente 25%, na nomeação do Interior — 50%.

Quando se utiliza o aprepitante em conjunto com agentes quimioterapêuticos, metabolismo são principalmente ou parcialmente ocorre com a participação de CYP3A4 (etoposídeo, vynorelbyn, docetaxel e paclitaxel), doses destas drogas não pode ajustar. No entanto, recomendamos cuidado ao usar pacientes, receber estas drogas, e para fornecer monitoramento adicional. Efeito do aprepitant na farmacocinética de docetaxel foram identificados.

A eficácia dos contraceptivos orais, contendo etinilestradiol / noretidron durante a recepção e para 28 dias após ter recebido o aprepitant pode ser reduzida (durante o tratamento com aprepitant e para 1 meses após a última administração de aprepitant deve ser utilizado alternativa ou back-up métodos de contracepção).

Midazolam por via oral simultânea e um aumento de aprepitant AUC de midazolam. Possível aumento das concentrações plasmáticas de midazolam ou de outras benzodiazepinas, o metabolismo dos quais é realizada com a participação de CYP3A4 (alprazolam, triazolam), Deve ser levado em conta ao mesmo tempo que nomeia estas drogas.

O uso combinado de aprepitant com drogas, que inibem a actividade do CYP3A4, Ela pode levar a aumento das concentrações de dexametasona no plasma, portanto, o cuidado deve nomear aprepitant em combinação com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol). No entanto, o uso concomitante de aprepitant com inibidores do CYP3A4 moderados (eg diltiazem) Não causa mudanças clinicamente significativas nas concentrações de dexametasona no plasma. A administração simultânea de aprepitant com drogas, que são fortes indutores do CYP3A4 (rifampicina, por exemplo,), pode reduzir a concentração de dexametasona no plasma e, assim, reduzir a sua eficácia.

Em pacientes com hipertensão leve a moderada recepção 1 Mesa. aprepitant, dosar contendo, comparável 230 mg por cápsula, em combinação com uma dose de diltiazem 120 mg 3 duas vezes por dia durante 5 dias, resultou num aumento da AUC de aprepitant 2 vezes eo aumento simultâneo na diltiazem AUC 1,7 vezes. Estes efeitos farmacocinéticos não causou alterações significativas no ECG clinicamente, A frequência cardíaca ou pressão arterial em comparação com as mudanças nesses indicadores só quando se toma diltiazem.

A administração simultânea de aprepitant 1 uma vez por dia em forma de comprimido em doses, comparável 85 ou 170 mg por cápsula, dose de paroxetina 20 mg 1 uma vez por dia resultou numa diminuição de cerca de AUC 25% e C_máximo aproximadamente 20% para aprepitant, e paroxetina.

Overdose.

Sintomas: os dados disponíveis sobre o uso de altas doses de quimioterapia sem aprepitant (uma vez antes 600 mg ou 375 mg por dia durante 42 dias) prova de sua boa tolerabilidade. Em 1 paciente, aceitando 1440 mg de aprepitant, sonolência observada e dor de cabeça.

Tratamento: descontinuação da droga, monitorização do paciente; se necessário - terapêutica sintomática. Em conexão com a ação antiemético aprepitant PM, induzir o vómito, não é susceptível de ser eficaz. Antidote desconhecido. A hemodiálise não é eficaz.

Dosagem e Administração.

Dentro (independentemente da refeição), durante 3 dias em combinação com glucocorticóides e antagonistas de serotonina 5-HT₃-receptores. A dose recomendada: 125 mg de 1 horas antes de receberem as drogas da quimioterapia no 1º dia 80 mg 1 uma vez por dia de manhã 2- e dia 3-j. A suplementação depende do grau de terapêutica anti-tumoral emetogenicity.

Precauções.

C cuidado deve ser usado em pacientes, enquanto recebendo drogas, são metabolizados principalmente pela participação de CYP3A4 (incl. Algumas drogas quimioterápicas), tk. A inibição do CYP3A4 aprepitant pode resultar num aumento das concentrações destes fármacos no plasma sanguíneo. A co-administração com a varfarina pode resultar numa diminuição clinicamente significativa na INR. Os pacientes, recebendo tratamento com varfarina longo prazo, devem ser cuidadosamente monitorizados para INR 2 semanas em cada ciclo de quimioterapia, e em particular 7-10 dias após o início da recepção aprepitant esquema 3 dias. A eficácia dos contraceptivos hormonais pode estar diminuída durante e para 28 dias após o tratamento aprepitant. Durante o tratamento com aprepitant e para 1 meses após a última dose você deve usar métodos alternativos de contracepção e backup.

Os doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada (de 5 para 9 aponta na Child-Pugh) é necessário ajuste da dose. Os doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min), bem como em pacientes com doença renal em fase terminal, hemodiálise, é necessário ajuste da dose. Os doentes idosos (65 e mais velhos) é necessário ajuste da dose. Não é necessário ajuste da dose com base no sexo ou raça.