Aliscireno

Quando ATH:
C09XA02

Ação farmacológica

Agentes anti-hipertensivos, inibidor de renina não peptídico de estrutura selectiva. Rim secreção da renina e da activação do RAAS ocorre com uma diminuição no BCC e fluxo sanguíneo renal por mecanismo de feedback. Renina afeta o angiotensinogênio, como resultado disso, um decapeptídeo inativo é formado – angiotensina I (ATI), que usando o ACE e, parcialmente, sem a participação dele, convertido no octapeptídeo ativo angiotensina II (ATII). ATII é um vasoconstritor potente, estimula a liberação de catecolaminas da medula adrenal e terminações nervosas pré-sinápticas, e também aumenta a secreção de aldosterona e reabsorção de sódio, oque, no final,, leva a um aumento da pressão arterial.

O aumento prolongado na concentração de ATII estimula a produção de mediadores inflamatórios e de fibrose, o que leva a danos aos órgãos alvo.

ATII diminui a secreção de renina por meio de um mecanismo de feedback negativo. Preparativos, inibindo RAAS (incluindo inibidores de renina), suprimir feedback negativo, levando a um aumento compensatório na concentração de renina no plasma sanguíneo. O tratamento com inibidores da ECA e antagonistas do receptor da angiotensina II também aumenta a atividade da renina plasmática, que está diretamente relacionado a um risco aumentado de doença cardiovascular, como em pacientes com pressão arterial normal, e em pacientes com hipertensão arterial. Quando o aliscireno é usado como agente de monoterapia e em combinação com outros agentes anti-hipertensivos, a supressão de feedback negativo é neutralizada, como resultado, a atividade da renina do plasma sanguíneo diminui (em pacientes com hipertensão arterial, em média 50-80%), bem como os níveis ATI e ATII.

Após a primeira dose, não há reação hipotensiva (efeito da primeira dose) e um aumento reflexo na frequência cardíaca em resposta à vasodilatação.

Farmacocinética

Após a administração oral, o tempo para atingir Cmax de aliscireno no plasma sanguíneo é 1-3 não, biodisponibilidade absoluta – 2.6%. A ingestão simultânea de alimentos reduz Cmax e AUC de aliscireno, no entanto, isso não afeta significativamente a farmacodinâmica do medicamento. Portanto, o aliscireno pode ser usado independentemente da ingestão de alimentos..

O aumento na Cmax e AUC do aliscireno tem uma dependência linear da dose da droga na faixa de 75 para 600 mg.

Css de aliscireno no plasma sanguíneo é alcançado entre 5 e 7 à tarde quando tomado diariamente 1 vezes / e permanece constante com um aumento de duas vezes na dose inicial.

Após a administração oral, o aliscireno é distribuído uniformemente no corpo. Após a administração i.v., o Vd médio em equilíbrio é de cerca 135 eu, o que indica uma distribuição extravascular significativa de aliscireno. Aliscireno se liga moderadamente às proteínas do plasma sanguíneo (47-51%), independentemente das concentrações.

T1 / 2 médio de aliscireno é 40 não (Ela varia entre 34 para 41 não).

É excretado principalmente inalterado pelos intestinos (91%). Sobre 1.4% a dose oral é metabolizada com a participação da isoenzima CYP3A4. Após a ingestão de cerca 0.6% aliscireno é excretado pelos rins. Após a administração intravenosa, a depuração plasmática média é de cerca 9 eu /.

Ao usar aliscireno em pacientes mais velhos 65 anos nenhum ajuste de dose é necessário.

A farmacocinética do aliscireno foi estudada em pacientes com insuficiência renal de gravidade variável. Os valores de AUC e Cmax de aliscireno em pacientes com insuficiência renal após uma única utilização e após atingirem Css aumentaram em 0.8-2 vezes em comparação com pessoas saudáveis. No entanto, não houve correlação entre as alterações acima e o grau de insuficiência renal..

A farmacocinética do aliscireno não muda significativamente em pacientes com disfunção hepática leve a moderada (5-9 aponta na Child-Pugh).

Testemunho

Hipertensão arterial.

Regime de dosagem

A dose de partida recomendada é 150 mg 1 vezes / Em caso de controle insuficiente da pressão arterial através de 2 semanas, a dose pode ser aumentada para 300 mg 1 Tempo /

Efeito colateral

A partir do sistema digestivo: frequentemente – diarréia.

Reações dermatológicas: às vezes – erupção cutânea.

A partir dos parâmetros de laboratório: raramente – uma ligeira diminuição na concentração de hemoglobina e hematócrito (em média 0.05 mmol / L e 0.16% respectivamente), não requer interrupção do tratamento, um ligeiro aumento na concentração de potássio sérico (0.9% comparado com 0.6% placebo).

As reações alérgicas: em alguns casos – angioedema.

Contra-indicações

Crianças e adolescentes com menos de 18 anos, gravidez, lactação (amamentação), hipersensibilidade ao aliscireno.

Gravidez e aleitamento

Contra-indicado para utilização durante a gravidez eo aleitamento (amamentação).

Precauções

Alisikiren deve ser usado com cautela em pacientes com estenose da artéria renal unilateral ou bilateral ou estenose de uma artéria renal solitária, diabetes, bcc reduzido, hiponatremia, hipercalemia ou pacientes após transplante renal.

A eficácia e segurança do aliscireno não foram estabelecidas.: em pacientes com função renal gravemente comprometida (creatinina sыvorotochnыy >150 μmol / l para mulheres e >177 μmol / L para homens e / ou taxa de filtração glomerular menor que 30 ml / min), com síndrome nefrótica, hipertensão renovascular e durante procedimentos regulares de hemodiálise, bem como em pacientes com disfunção hepática grave (Mais 9 aponta na Child-Pugh), em pacientes com estenose da artéria renal unilateral ou bilateral ou estenose de uma artéria de um rim solitário.

Em pacientes com diabetes mellitus durante a terapia com aliscireno em combinação com um inibidor da ECA, foi observado um aumento na incidência de hipercalemia (5.5%). Ao usar aliscireno e outras drogas, influenciando o RAAS, pacientes, diabetes, é necessário monitorar regularmente a composição eletrolítica do plasma sanguíneo e a função renal.

O medicamento deve ser interrompido imediatamente se houver sinais de reações alérgicas. (por exemplo, se você tiver dificuldade para respirar ou engolir, inchaço do rosto, membros, lábios, língua).

A terapia com aliscireno pode aumentar a concentração de potássio, creatinina, uréia, específico de droga, influenciando o RAAS.

No início do tratamento com aliscireno em pacientes com CBC reduzido e / ou hiponatremia (incl. no contexto de altas doses de diuréticos) possível hipotensão arterial sintomática. Antes do uso, a correção de violações do equilíbrio de sal de água deve ser realizada.. Os pacientes com CBC reduzido e / ou hiponatremia devem ser tratados sob supervisão médica rigorosa..

Interações Medicamentosas

A probabilidade de interação do aliscireno com outras drogas é baixa.

Ao usar aliscireno com um dos seguintes medicamentos, sua Cmax ou AUC pode mudar: valsartan (diminuir em 28%), metformina (diminuir em 28%), amlodipina (aumentar em 29%), cimetidina (aumentar em 19%).

Uma vez que estudos experimentais estabeleceram, aquela glicoproteína P (membrana transportadora de moléculas) desempenha um papel importante na regulação da absorção e distribuição de aliscireno, é possível alterar a farmacocinética deste último com uso simultâneo de substâncias, inibindo a glicoproteína P (dependendo do grau de inibição). Nenhuma interação significativa de aliscireno com inibidores da glicoproteína P fracos ou moderadamente ativos foi estabelecida, tal, como atenolol, Digoxina, amlodipina e cimetidina.

Com o uso simultâneo com um inibidor ativo da atorvastatina da glicoproteína-P (dose 80 mg /) em um estado de equilíbrio, há um aumento na AUC e Cmax do aliscireno (dose 300 mg /) em 50%.

Ao tomar um inibidor ativo da glicoproteína-P cetoconazol (200 mg) e aliskirena(300 mg) há um aumento na Cmax deste último em 80%. Em estudos experimentais, a administração simultânea de aliscireno com cetoconazol levou a um aumento da absorção deste pelo trato gastrointestinal e à diminuição de sua excreção na bile.. São esperadas alterações na concentração plasmática de aliscireno no plasma com uso simultâneo com cetoconazol ou atorvastatina no intervalo de concentração, determinado com um aumento na dose de aliscireno em 2 vezes. Em ensaios clínicos controlados, a segurança do aliscireno em uma dose 600 mg e aumentando a dose terapêutica máxima recomendada em 2 vezes. Ao usar aliscireno junto com cetoconazol ou atorvastatina, o ajuste da dose de aliscireno não é necessário.

Quando usado com um inibidor da glicoproteína P altamente potente, como ciclosporina (200 e 600 mg), indivíduos saudáveis ​​mostraram um aumento na Cmax e AUC do aliscireno (75 mg) em 2.5 e 5 vezes, respectivamente, (não é recomendado o uso de aliscireno simultaneamente com ciclosporina).

Com o uso simultâneo de aliscireno com furosemida, há uma diminuição na AUC e Cmax da furosemida em 28% e 49% respectivamente. Para prevenir possível retenção de líquidos ao prescrever aliscireno junto com furosemida no início e durante o tratamento, é necessário ajustar a dose de furosemida dependendo do efeito clínico.

Aliscireno deve ser usado com cautela ao mesmo tempo que os sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos contendo potássio para sal de cozinha ou qualquer outra droga, que pode aumentar a concentração de potássio no sangue.