Actemra: instruções de uso do medicamento, estrutura, Contra-indicações

Material activo: tocilizumabe
Quando ATH: L04AC07
CCF: Medicamento imunossupressor específico. Antagonista do receptor de interleucina-6
Códigos CID-10 (testemunho): M05
Quando CSF: 05.02.01
Fabricante: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (Suíça)

Actemra: forma de dosagem, composição e embalagem

Concentrado para solução para perfusão como um líquido incolor ou amarelo claro claro ou opalescente.

Excipientes: polissorbato 80, sacarose, fosfato de hidrogénio e sódio dodeca, di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio, água d / e.

4 ml – frascos de vidro incolor (1) – embalagens de papelão.
4 ml – frascos de vidro incolor (4) – embalagens de papelão.

Concentrado para solução para perfusão como um líquido incolor ou amarelo claro claro ou opalescente.

Excipientes: polissorbato 80, sacarose, fosfato de hidrogénio e sódio dodeca, di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio, água d / e.

10 ml – frascos de vidro incolor (1) – embalagens de papelão.
10 ml – frascos de vidro incolor (4) – embalagens de papelão.

Concentrado para solução para perfusão como um líquido incolor ou amarelo claro claro ou opalescente.

Excipientes: polissorbato 80, sacarose, fosfato de hidrogénio e sódio dodeca, di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio, água d / e.

20 ml – frascos de vidro incolor (1) – embalagens de papelão.
20 ml – frascos de vidro incolor (4) – embalagens de papelão.

Actemra: efeito farmacológico

Tocilizumabe – anticorpos monoclonais humanizados recombinantes para o receptor de interleucina-6 humana (IL-6) da subclasse de imunoglobulinas IgG₁. O tocilizumabe se liga e inibe seletivamente tanto, e receptores de membrana para IL-6 (sIL-6R и mIL-6R). IL-6 é uma citocina multifuncional, produzido por diferentes tipos de células, envolvidos na regulação parácrina, processos fisiológicos e patológicos sistêmicos, como a estimulação da secreção de Ig, Ativação de células T, estimulação da produção de proteínas de fase aguda no fígado e estimulação da hematopoiese. A IL-6 está envolvida na patogênese de várias doenças, incl. doenças inflamatórias, osteoporose e neoplasias.

Eficácia clínica na artrite reumatóide

O efeito clínico 20%, 50% e 70% de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR) Através dos 6 mês foi observado com mais frequência durante a terapia com tocilizumab, do que placebo, independentemente da presença ou ausência de fator reumatóide, idade, sexo, corrida, número de tratamentos anteriores ou estágio da doença. A resposta à terapia foi rápida (já na segunda semana), aumentou ao longo do tratamento e persistiu por mais 18 Meses.

Os pacientes, tratado com tocilizumabe, Melhorias significativas foram observadas para todos os critérios do ACR (número de articulações dolorosas e inchadas, melhoria da avaliação global da eficácia do tratamento de acordo com o médico e o paciente, o grau de comprometimento funcional de acordo com o questionário HAQ, avaliação da gravidade da síndrome da dor, indicadores de proteína C reativa) em comparação com os pacientes, placebo + metotrexato (MT)/medicamentos anti-inflamatórios de base (DMARDs).

Os pacientes, tratado com tocilizumabe, diminuiu significativamente o índice de atividade da doença de acordo com a escala DAS28 (Escala de atividade da doença) em comparação com os pacientes, placebo + DMARDs. Uma resposta boa ou moderada de acordo com os critérios EULAR foi observada em um número significativamente maior de pacientes., tratado com tocilizumabe, do que aqueles que receberam placebo + DMARDs.

Os pacientes, tratado com tocilizumabe (monoterapia ou combinação com DMARDs), em comparação com aqueles, que receberam MT/DMARDs, houve melhorias clinicamente significativas no grau de comprometimento funcional (HAQ-DI), fadiga (FACIT-F, avaliação funcional da fadiga em doenças crônicas), bem como a melhoria como indicadores de, e indicadores de saúde mental segundo o questionário SF-36.

K 24 proporção semanal de pacientes, que tiveram uma melhora clinicamente significativa no HAQ-DI (definido como uma diminuição individual na pontuação total por > 0.25), durante a terapia com tocilizumab foi significativamente maior, do que a terapia placebo + MT/BPVP.

Tocilizumabe como monoterapia, e em combinação com DMARDs/MT, estatisticamente significativo (p<0.0001), leva a um aumento da hemoglobina 24 semana. O maior aumento foi observado em pacientes com anemia crônica., associada à artrite reumatóide. A hemoglobina média aumentou para 2 semana e permaneceu dentro da normalidade para todos 24 semanas.

Após a introdução do tocilizumab, houve uma rápida diminuição dos valores médios dos parâmetros de fase aguda., A proteína C-reactiva, VHS e amilóide A sérica, bem como uma diminuição do número de plaquetas dentro dos valores normais.

Actemra: farmacocinética

Os parâmetros farmacocinéticos do tocilizumabe não mudam com o tempo. Maior aumento dependente da dose na AUC e Cmax_min anotado para doses 4 e 8 mg/kg a cada quatro semanas. C_máximo aumenta em proporção direta com o aumento da dose. No estado estacionário, AUC e C calculados_min estavam em 2.7 e 6.5 vezes maior na dose 8 mg/kg versus dose 4 mg / kg, respectivamente.

Para tocilizumabe na dose 8 mg / kg a cada 4 da semana, os seguintes indicadores são típicos: média estimada (± desvio padrão) AUC no estado estacionário - 35.000 ± 15.500 h x mcg/ml, C_min e C_máximo – 9,74±10,5 µg/ml e 183±85,6 µg/ml, respectivamente. Coeficientes cumulativos para AUC e C_maх cordas: 1.22 e 1.06, respectivamente. O fator de cumulação foi maior para C_min (2.35), o que era esperado devido à depuração não linear em baixas concentrações. O estado de equilíbrio foi alcançado após a primeira injeção e após 8 e 20 semanas para C_máximo, AUC и C_min, respectivamente.

Distribuição

Após administração intravenosa, a eliminação de tocilizumab da circulação sistêmica é bifásica.. Em pacientes com artrite reumatóide, V central_d é 3.5 eu, periférico - 2.91 eu, e (V)_d em equilíbrio é 6.41 eu.

Dedução

A depuração total de tocilizumabe depende da concentração e é a soma da depuração linear e não linear. A folga linear é 12.5 ml / h. folga não linear, dependente da concentração, é mais importante em baixas concentrações de tocilizumab. Em concentrações mais altas de tocilizumabe, a depuração linear predomina devido à saturação da via de depuração não linear. T_1/2 depende da concentração. No equilíbrio, o T efetivo_1/2 para tolicizumabe na dose 8 mg/kg uma vez ao dia 4 semanas diminuiu com uma diminuição na concentração nos intervalos entre a administração de 14 para 8 dias.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

A farmacocinética de tocilizumabe não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática..

A farmacocinética de tocilizumabe não foi estudada em pacientes com insuficiência renal.. Na maioria dos pacientes, levados em consideração na análise farmacocinética da população, tinha função renal normal ou insuficiência renal leve (CC de acordo com as fórmulas de Cockcroft-Golta < 80 ml/min e ≥ 50 ml / min), que não afetou a farmacocinética do tocilizumab.

Não é necessário ajuste de dose de tocilizumabe em pacientes idosos, assim como gênero e raça.

Actemra: testemunho

• artrite reumatóide com atividade moderada ou grave em adultos como monoterapia, e em combinação com metotrexato e/ou outros anti-inflamatórios básicos.

Actemra: o regime de dosagem

A droga é administrada por via intravenosa em uma dose 8 mg/kg durante pelo menos 1 não, 1 uma vez em cada 4 da semana.

Aktemru^® criado para 100 ml estéril 0.9 % solução de cloreto de sódio sob condições assépticas.

A segurança e eficácia do tocilizumabe em crianças não configurado.

Ajustes de dose para os idosos não requerido.

Ajustes de dose para pacientes insuficiência renal não requerido.

A segurança e eficácia do tocilizumabe em Os doentes com insuficiência hepática Eu não foram estudadas.

Regras de preparação e armazenamento da solução

A quantidade necessária do medicamento a partir do cálculo 0.4 ml 1 kg de peso corporal (0.4 ml / kg) coletado em condições assépticas e diluído para a concentração calculada no frasco de infusão (pacote) de 0.9 % solução de cloreto de sódio para injeção (solução deve ser estéril e não pirogênica). Misturar suavemente inverta o frasco (pacote) para evitar a formação de espuma. Antes da introdução da solução deve ser inspeccionada para matérias estranhas ou descoloração.

Solução de infusão preparada de Actemra^® física e quimicamente estável c 0.9 % solução de cloreto de sódio para 24 horas a 30 ° C.

Do ponto de vista microbiológico, a solução preparada deve ser utilizada imediatamente..

Se a droga não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento da solução preparada são de responsabilidade do usuário e não devem exceder 24 h a uma temperatura de 2°C a 8°C e somente se, se a preparação da solução foi realizada em condições assépticas controladas e validadas.

Actemra: efeito colateral

Determinação da frequência de reacções adversas: Frequentemente (≥ 1/10), frequentemente (≥ 1/100 e < 1/10), raramente (≥ 1/1000 e < 1/100).

Infecção: Frequentemente – infecção do trato respiratório superior; frequentemente - flegmona, infecção, causada pelo tipo de Herpes simplex 1 e Herpes zoster; raramente - diverticulite. Doenças infecciosas graves foram registradas durante o acompanhamento de longo prazo., incl. pneumonia, flegmona, infecção, causada por Herpes zoster, gastroenterite, diverticulite, sepsia, artrite bacteriana, reativação de infecções latentes, incl. micobacteriano.

Na parte do sistema digestivo: frequentemente - úlceras na boca, gastrite; raramente - estomatite.

CNS: frequentemente - dor de cabeça, tontura.

Sistema cardiovascular: frequentemente - aumento da pressão arterial.

Reações dermatológicas: frequentemente - erupção cutânea, coceira; raramente - urticária.

As reações alérgicas: As reacções de hipersensibilidade - raramente, incl. reacções anafiláticas (em 0.3 % pacientes).

A partir dos parâmetros de laboratório: frequentemente - leucopenia, neutropenia, hipercolesterolemia, aumento das transaminases hepáticas; raramente – hipertrigliceridemia, aumento da bilirrubina total.

Actemra: Contra-indicações

• doenças infecciosas ativas (incl. tuberculose);
• gravidez;
• lactação (amamentação);
• hipersensibilidade ao tocilizumab ou a outros componentes do medicamento.

DE cautela o medicamento deve ser usado para infecções recorrentes na história, comorbidades, predispondo a infecções (incl. diverticulite, diabetes), com doença hepática na fase ativa ou com insuficiência hepática, com neutropenia.

Actemra: Gravidez e aleitamento

Segurança e eficácia de Actemra^® durante a gravidez não são bem compreendidos..

EM estudos experimentais administração animal de Actemra^® em altas doses aumenta o risco de abortos espontâneos/morte embriofetal. O risco potencial para os seres humanos é desconhecido..

Desconhecido, O tocilizumabe é excretado no leite materno humano?. Apesar da excreção de IgG endógena no leite materno, a absorção sistêmica do fármaco durante a amamentação é improvável devido à rápida degradação proteolítica dessas proteínas no sistema digestivo.

Actemra: Instruções Especiais

Não inicie o tratamento com Actemra^® pacientes com doenças infecciosas ativas. Com o desenvolvimento de infecções graves, a terapia com Actemra^® deve ser interrompido até que a infecção seja eliminada. Deve-se ter cuidado ao usar Actemra^® em pacientes com histórico de doenças infecciosas recorrentes, assim como comorbidades, predispondo a infecções (por exemplo, em divertículos, diabetes).

Quando tratado com Actemra^® aumento do risco de desenvolver doenças infecciosas graves (pneumonia, flegmona, Herpes zóster, gastroenterite, diverticulite, sepsia, artrite bacteriana). Em casos raros, infecções graves foram fatais. Casos isolados de infecções oportunistas foram registrados, sensível à terapia (pneumonia, causada por Pneumocystis jirovecii e Mycobacterium avium).

Cuidados especiais devem ser tomados para detectar infecções graves precocemente em pacientes com artrite reumatóide., recebendo drogas biológicas, como sinais ou sintomas de inflamação aguda podem ser borrados, devido à supressão da reação de fase aguda. Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico imediato para quaisquer sintomas., indicando uma infecção, para fins de diagnóstico oportuno e prescrição do tratamento necessário.

A imunização com vacinas vivas e atenuadas não deve ser realizada concomitantemente com a terapia com Actemra.^®, uma vez que a segurança de tal combinação não foi estabelecida. Não há dados sobre transmissão secundária de infecção de pacientes, recebendo vacinas vivas, para pacientes, recebendo tocilizumabe.

Com a introdução do medicamento em alguns casos, são observadas reações à infusão. (fenômenos individuais, ocorrendo durante a infusão ou durante 24 horas depois). Durante a infusão, ocorreram principalmente episódios de aumento da pressão arterial, e durante o 24 h - reações cutâneas (erupção cutânea, urticária). Esses efeitos não limitaram a possibilidade de terapia..

Durante a segunda a quinta infusão de Actemra^® reações anafiláticas e reações de hipersensibilidade graves foram observadas (em 0.3% pacientes). Os medicamentos necessários para o tratamento de reações anafiláticas devem estar disponíveis para uso imediato durante o uso de Actemra.^®.

Deve-se ter cautela em pacientes com doença hepática ativa ou insuficiência hepática, desde a terapia Actemra^®, especialmente ao mesmo tempo que metotrexato, pode estar associada a atividade elevada das transaminases hepáticas.

Aumento transitório na atividade de ALT/AST em mais de 3 vezes em relação ao LSN foi observado em 2.1% pacientes, tratado com tocilizumabe 8 mg / kg, e 6.5 % pacientes, tratado com tocilizumabe 8 mg/kg em combinação com DMARDs. Adição de Drogas Potencialmente Hepatotóxicas (metotrexato) tocilizumab levou a um aumento na frequência do aumento da atividade enzimática. Aumento da atividade de ALT/AST em mais de 5 vezes em relação ao LSN foi observado em 0.7% pacientes, tratados com tocilizumab como monoterapia, e 1.4% pacientes, tratados com tocilizumab em combinação com DMARDs, a maioria dos pacientes descontinuou o tratamento. Essas alterações não foram associadas a um aumento clinicamente significativo nos níveis de bilirrubina direta., sinais clínicos de hepatite ou insuficiência hepática.

Actemra deve ser usado com cautela^® pacientes com neutropenia. Reduzindo o número de neutrófilos abaixo 1.0 x 10⁹/ml anotado em 3.4%, e inferior 0.5 x 10⁹/ml-u 0.3 % pacientes, tratado com Actemra^® dose 8 mg/kg em combinação com DMARDs, nenhuma associação clara com o desenvolvimento de infecções graves. Com contagem absoluta de neutrófilos < 0.5 x 10⁹/l Tratamento com Actemra^® não recomendado.

Há um aumento no metabolismo lipídico (colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos). Na maioria dos pacientes, o índice aterogênico não aumentou., e um aumento no nível de colesterol total foi efetivamente corrigido por medicamentos hipolipemiantes.

Em 1.4% pacientes tinham anticorpos para tocilizumab, 0.2% dos quais teve reações alérgicas. Em 1% pacientes, que possuem anticorpos neutralizantes, reduzindo a eficácia da terapia com Actemra^® durante todo o curso de 96 semanas não foi observado.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e mecanismos de gestão

Estudos sobre os efeitos da droga sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas Não foram realizados. Com base no mecanismo de acção e perfil de segurança, Actemra^® não tem esse efeito..

Actemra: overdose

Dados disponíveis sobre overdose de Actemra^® limitada. Em um caso de overdose não intencional do medicamento em uma dose 40 mg/kg em um paciente com mieloma múltiplo, nenhuma reação adversa foi observada. Também não houve reações adversas graves em voluntários saudáveis., que receberam uma dose única de Actemra^® a uma dose de 28 mg / kg, embora a neutropenia tenha sido observada, afetando a redução da dose.

Actemra: interação medicamentosa

Uso concomitante de medicamentos para o tratamento da artrite reumatoide, como o metotrexato, cloroquina e seus derivados, imunossupressores (azatioprina, leflunomida), GCS (prednisolona e derivados), ácido fólico e seus derivados, NSAIDs (diclofenac, Ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib e outros inibidores da COX-2), analgésicos (paracetamol, codeína e seus derivados, tramadol), não afeta a farmacocinética do tocilizumabe.

Não foram realizados estudos sobre o uso combinado de tocilizumabe com outros DMARDs biológicos..

A formação de enzimas do sistema CYP450 é inibida por citocinas, estimulando a inflamação crônica. Portanto, espera-se, que qualquer droga, com um efeito anti-inflamatório pronunciado, como o tocilizumabe, pode normalizar a atividade da enzima CYP450. Isto é de relevância clínica para substratos CYP450 com um índice terapêutico estreito., para as quais as doses são selecionadas individualmente. No início do curso de terapia com Actemra^® pacientes, recebendo medicamentos semelhantes, efeito terapêutico deve ser cuidadosamente monitorado (por exemplo, para varfarina) ou concentração de drogas (por exemplo, para ciclosporina) e, se necessário, ajuste a dose individualmente.

Actemra: condições de dispensa nas farmácias

A droga é liberado sob a prescrição.

Actemra: termos e condições de armazenamento

O medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças, local escuro a uma temperatura de 2 ° C a 8 ° C; Não congelar. Validade – 2 ano 6 meses.