Agrenox: instruções de uso do medicamento, estrutura, Contra-indicações

Material activo: O ácido acetilsalicílico
Quando ATH: B01AC
CCF: Antiplaquetária
Códigos CID-10 (testemunho): G45, I63
Fabricante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH (Alemanha)

Agrenox: forma de dosagem, composição e embalagem

Cápsula de libertação modificada gelatina dura, tamanho 0, opaco, com tampa marrom-avermelhada e corpo em marfim.

A composição das cápsulas de invólucro: gelatina, Dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo (corante), óxido de ferro vermelho (corante).

1 cápsula contém:

Comprimido de ácido acetilsalicílico branco, redondo, biconvexo, forro revestido, com bordas lisas.

Excipientes: mono-hidrato de lactose, celulose microcristalina, amido de milho seco, dióxido de silício coloidal, estearato de alumínio, sacarose, goma de acácia, Dióxido de titânio, talco.

Pelota dipiridamola cor amarela.

Excipientes: ácido tartárico (esférico), ácido tartárico (pó), povidone (Collidon 25), copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila, hipromelose ftalato HP 55, gipromelloza, triacetato de glicerol (Triacetina), Dimeticona 350, ácido esteárico, talco, acácia, Água purificada (desaparece), isopropanol (desaparece), etanol 96% (desaparece).

30 PC. – Tubos de polipropileno (1) – embalagens de papelão.
60 PC. – Tubos de polipropileno (1) – embalagens de papelão.

Agrenox: efeito farmacológico

Antiplaquetária. O ácido acetilsalicílico inativa a enzima COX nas plaquetas, e assim previne a formação de tromboxano A₂ – poderoso indutor de agregação plaquetária e vasoconstrição.

O dipiridamol inibe a captação de adenosina nos eritrócitos, plaquetas e células endoteliais in vivo e in vitro; A inibição atinge o seu máximo 80% e em concentrações terapêuticas (0.5-2 ug / ml) é dose dependente. Consequentemente, há um aumento local na concentração de adenosina, que atua em A₂-receptores de plaquetas, estimulando a adenilato ciclase de plaquetas, e, assim, aumenta os níveis de AMPc nas plaquetas.

O dipiridamol inibe a PDE em vários tecidos. Até, enquanto a inibição de cAMP-PDE é fraca, concentrações terapêuticas inibem c-GMP-PDE, e, Consequentemente, contribuir para um aumento do c-GMP sob a ação do RFVE (fator relaxante, secretado pelo endotélio, identificado como NÃO).

A adenosina tem um efeito vasodilatador, que é um dos mecanismos, devido ao qual o dipiridamol causa vasodilatação.

O dipiridamol estimula a biossíntese e liberação de prostaciclina pelo endotélio.

O dipiridamol reduz a trombogenicidade das estruturas subendoteliais, aumentando a concentração do neurotransmissor protetor 13 ANOS (13-ácido hidroxioctadecadienóico).

Assim, em resposta a vários estimulantes, por exemplo, TAF, colágeno e ADP, inibição da agregação plaquetária. A diminuição da agregação plaquetária leva à normalização do consumo de adenosina pelas plaquetas.

Se o ácido acetilsalicílico apenas inibe a agregação plaquetária, então o dipiridamol inibe adicionalmente a ativação e adesão das plaquetas. Portanto, um efeito adicional pode ser esperado da combinação dessas duas drogas..

Agrenox: farmacocinética

Não há interação farmacocinética significativa entre os grânulos de dipiridamol de liberação sustentada e o ácido acetilsalicílico.. Portanto, a farmacocinética da droga é caracterizada pela farmacocinética de componentes individuais.

Dipiridamol

A maioria dos dados farmacocinéticos vem de estudos em voluntários saudáveis..

O dipiridamol é caracterizado por uma dependência linear da farmacocinética da dose aplicada..

Cápsulas de liberação modificada foram desenvolvidas para tratamento de longo prazo com dipiridamol., contendo pellets. A dependência da solubilidade do dipiridamol no pH, prevenindo a dissolução do dipiridamol no trato gastrointestinal inferior (em que as preparações de libertação prolongada ainda têm de libertar a substância ativa), foi superado por sua combinação com ácido tartárico. A liberação sustentada é alcançada através do uso de uma membrana de difusão, que é pulverizado em pellets.

Vários estudos cinéticos em estado estacionário mostraram, que de acordo com os parâmetros farmacocinéticos, caracterizando drogas com liberação modificada, cápsulas de dipiridamol de liberação modificada, quem aceita 2 vezes / dia, ou equivalente, ou para alguns indicadores, superior aos comprimidos de dipiridamol, quem aceita 3-4 vezes / dia. biodisponibilidade ligeiramente maior, as concentrações máximas são as mesmas, as concentrações entre as doses são significativamente maiores, as flutuações nas concentrações de pico entre as doses são reduzidas.

Agrenox: Absorção

A biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 70%. Desde em “passagem primária” removido sobre 1/3 da dose administrada, pode-se supor que a absorção quase ou completa do dipiridamol após a administração do medicamento.

C_máximo dipiridamol no plasma após uma dose diária 400 mg (de 200 mg 2 vezes / dia) visto através 2-3 h depois da dosagem. C médio_máximo no estado de equilíbrio são 1.98 ug / ml (gama 1.01-3.99 ug / ml) e as concentrações entre as doses são 0.53 ug / ml (gama 0.18-1.01 ug / ml).

A alimentação não afeta a farmacocinética do dipiridamol.

Agrenox: Distribuição

Devido à sua alta lipofilicidade, log Р 3.92 (n-octanol / 0,1n, NaOH), dipiridamol é distribuído em muitos órgãos.

Em animais, o dipiridamol é distribuído predominantemente no fígado., assim como nos pulmões, rim, baço e coração.

Fase de distribuição rápida, observado com / na introdução, não pode ser determinado por administração oral.

Em Кажущийся_d no compartimento central (V_c) é sobre 5 eu (semelhante ao volume plasmático). Em Кажущийся_d em equilíbrio é aproximadamente 100 eu, refletindo a distribuição em diferentes compartimentos.

A droga não penetra na BHE em quantidade significativa.

A penetração do fármaco através da barreira placentária é muito baixa.

Em um caso, a droga foi encontrada no leite materno em uma quantidade, componente 1/17 parte de sua concentração plasmática.

A ligação proteica do dipiridamol é 97-99%, ele se liga principalmente a α₁-glicoproteína ácida e albumina.

Com várias doses de uma acumulação perceptível da droga não é observada.

Agrenox: Metabolismo

O metabolismo do dipiridamol ocorre no fígado. O dipiridamol é metabolizado principalmente por conjugação com ácido glicurônico para formar, principalmente, monoglicuronídeo e apenas pequenas quantidades de diglicuronídeo. No plasma, cerca de 80% do total presente na forma do composto original, e 20% da quantidade total na forma de monoglicuronídeo. A atividade farmacodinâmica dos dipiridamol glicuronídeos é significativamente menor, do que a atividade do dipiridamol.

Agrenox: Dedução

T_1/2 fase inicial quando tomado por via oral, como em / na introdução, é sobre 40 m.

A excreção do fármaco na forma inalterada pelos rins é insignificante (<0.5%). A excreção urinária do metabólito glicuronídeo é baixa (5%), metabólitos são principalmente (sobre 95%) excretado através da bile com as fezes, com recirculação entero-hepática. A distância total ao solo é de aprox. 250 ml / min, o tempo médio de residência no corpo é de aprox. 11 não, determinado com base no próprio tempo médio de residência no corpo de cerca de 6.4 h e tempo médio de absorção 4.6 não.

Assim como o / na introdução, há um longo T_1/2 fase final, constituindo sobre 13 não. Esta fase é relativamente pequena., uma vez que é uma pequena parte da AUC, o que é confirmado pelo fato, que ao tomar cápsulas de liberação modificada 2 vezes / dia, o estado de equilíbrio é alcançado dentro 2 dias.

Agrenox: Farmacocinética em situações clínicas especiais

Concentrações plasmáticas de dipiridamol (determinado pela AUC) em pacientes mais velhos 65 anos eram sobre 50% superior com o tratamento com comprimidos e em cerca de 30% maior ao tomar cápsulas de liberação modificada Agrenox^®, do que em jovens (mais jovem 55 anos) assuntos. Essa diferença se deve principalmente à redução da folga, porque acabou, que a sucção era a mesma.

Devido à baixa excreção renal (5%) pode-se supor que não há alteração na farmacocinética em caso de insuficiência renal. No estudo ESPS2 em pacientes com CC de 15 ml/min e acima >100 ml / min alterações na farmacocinética do dipiridamol ou seu metabólito – dipiridamol glicuronídeo – não observado quando os dados foram corrigidos para diferenças de idade.

Em pacientes com insuficiência hepática, não foram observadas alterações nas concentrações plasmáticas de dipiridamol., mas houve um aumento na concentração de glicuronídeos, com baixa atividade farmacodinâmica. Portanto, o ajuste da dose de dipiridamol é necessário apenas em caso de descompensação da função hepática clinicamente confirmada..

O ácido acetilsalicílico

Absorção

O ácido acetilsalicílico é rápida e completamente absorvido. C_máximo no plasma após uma dose diária 50 mg de ácido acetilsalicílico como parte da droga (de 25 mg 2 vezes / dia) observado através 30 m, e C_máximo no plasma em equilíbrio é 319 ng / mL (gama 175-463 ng / mL). C_máximo ácido salicílico no plasma é obtido através 60-90 m.

30-40% Doses de ácido acetilsalicílico sofrem metabolismo primário com clivagem em ácido salicílico, qual é a principal via metabólica.

Farmacodinâmica do ácido acetilsalicílico (como parte do medicamento Agrenox^®) não depende da ingestão de alimentos.

Distribuição

O ácido acetilsalicílico liga-se pouco às proteínas plasmáticas, e seu aparente V_d pequeno (10 eu). Metabólito do ácido acetilsalicílico – ácido salicílico – altamente ligado às proteínas plasmáticas, mas a ligação é dependente da concentração (não linear). Em baixas concentrações (<100 ug / ml) sobre 90% ácido salicílico ligado à albumina. O ácido salicílico é bem distribuído em todos os tecidos e fluidos corporais., incluindo CNS, leite materno e tecidos fetais.

Metabolismo

O ácido acetilsalicílico é rapidamente metabolizado por esterases inespecíficas no fígado., e em menor grau no estômago, ao ácido salicílico, seguido pela formação do ácido hidroxihipúrico como resultado da reação com a glicina.

Dedução

T_1/2 ácido acetilsalicílico é 15-20 m; T_1/2 osnovnogo metabolito (ácido salicílico) componente 2-3 não, pode aumentar a 5-18 h em altas doses (>3 g) devido à saturação da enzima.

Sobre 90% O ácido acetilsalicílico é excretado na forma de metabólitos pelos rins.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Para disfunção renal grave (taxa de filtração glomerular de menos 10 ml / min) não prescreva ácido acetilsalicílico.

Um aumento na duração de T_1/2 em 2-3 vezes em pacientes com doença renal.

Na insuficiência hepática grave, o ácido acetilsalicílico não deve ser prescrito..

Agrenox: testemunho

- prevenção secundária de acidente vascular cerebral isquêmico (de acordo com o mecanismo de trombose) e ataques isquêmicos transitórios.

Agrenox: o regime de dosagem

Dose recomendada – de 1 cápsula 2 vezes / dia.

Geralmente aceito 1 cápsula de manhã e 1 cápsula à noite com ou sem alimentos.

As cápsulas devem ser engolidos inteiros, sem mastigar, com um copo de água.

Agrenox: efeito colateral

Reações de hipersensibilidade foram relatadas (erupção cutânea, urticária, broncoespasmo grave e angioedema) quanto ao dipiridamol, assim como o ácido acetilsalicílico.

Em casos muito raros, após tomar ácido acetilsalicílico, pode observar-se uma diminuição do número de plaquetas. (trombocitopenia). Casos isolados de trombocitopenia também foram relatados., observado durante o tratamento com dipiridamol.

Hemorragias na pele, como hematomas, contusões, equimose e hematoma, pode ocorrer com o uso do medicamento.

Os efeitos indesejáveis ​​do dipiridamol em doses terapêuticas são geralmente leves e transitórios.. Vômitos foram relatados durante o tratamento com dipiridamol., diarreia e sintomas como tonturas, náusea, dor de cabeça, enxaqueca (especialmente no início do tratamento) e mialgia. Esses sintomas geralmente desaparecem com o uso prolongado do medicamento..

Como consequência do efeito vasodilatador do dipiridamol, pode ocorrer hipotensão arterial., ondas de calor e taquicardia. Houve piora dos sintomas de doença arterial coronariana.

Ácido acetilsalicílico aumenta o tempo de sangramento, também após tomar dipiridamol em casos muito raros, houve um aumento do sangramento durante e após a cirurgia.

Dor epigástrica pode ocorrer ao tomar ácido acetilsalicílico, nausea e vomito, úlcera gástrica ou duodenal e gastrite erosiva, que pode levar a sangramento gastrointestinal grave.

Como resultado de sangramento oculto, especialmente ao tomar ácido acetilsalicílico por um longo período de tempo, anemia por deficiência de ferro pode desenvolver.

Agrenox: Contra-indicações

- úlcera péptica do estômago ou duodeno na fase aguda ou com tendência a sangramento;

- Gravidez (Além disso III);

- Até 18 anos;

- hipersensibilidade a qualquer componente da droga ou aos salicilatos.

Juntamente com outras propriedades, o dipiridamol tem um efeito vasodilatador.. O medicamento deve ser administrado com cautela pacientes com DAC grave, (incl. com angina instável e infarto do miocárdio recente, bem como em caso de dificuldade de ejeção de sangue do ventrículo esquerdo ou instabilidade hemodinâmica / por exemplo, com insuficiência cardíaca descompensada /).

Como um dos componentes da droga é o ácido acetilsalicílico, medicamento deve ser tomado com cautela uso em pacientes com asma brônquica, rinite alérgica, polipose nasal, úlceras estomacais ou duodenais crônicas ou recorrentes, com insuficiência renal ou hepática ou deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, com hipersensibilidade aos AINEs.

Agrenox: Gravidez e aleitamento

Não há dados suficientes sobre a segurança do dipiridamol e do ácido acetilsalicílico em baixas doses na gravidez humana.. Nenhum efeito adverso encontrado em estudos pré-clínicos.

Dipiridamol e salicilatos são excretados no leite materno.

O medicamento pode ser tomado no I e II trimestres de gravidez ou durante a amamentação, e somente se, se o benefício para a mãe supera o risco potencial para o feto (filho). O medicamento é contra-indicado no trimestre da gravidez III.

Agrenox: Instruções Especiais

A experiência clínica sugere, pacientes, recebendo dipiridamol oral e que também requerem um teste de estresse farmacológico com dipiridamol intravenoso, deve parar de tomar medicamentos, contendo dipiridamol, para 24 horas antes do teste. Caso contrário, a sensibilidade do teste pode ser prejudicada..

Em pacientes com miastenia maligna após a alteração da dose de dipiridamol, pode ser necessária a correção da terapia principal..

Em um pequeno número de casos, foi demonstrado, que o dipiridamol não conjugado é incorporado em graus variados nos cálculos biliares (para 70% do peso seco da pedra). Todos os pacientes eram idosos. Eles tinham colangite ascendente, e eles estão em dipiridamol há anos. Evidência, que o dipiridamol foi um fator iniciador na formação de cálculos biliares, não disponível. Provavelmente, a presença de dipiridamol em cálculos biliares pode ser explicada pela desglicuronização bacteriana do dipiridamol conjugado na bile.

Dose de ácido acetilsalicílico em Agrenox^® (25 mg) não estudado para prevenção de infarto do miocárdio.

Contém 106 mg lactose e 22.5 mg de sacarose na dose máxima diária. Não deve ser usado em pacientes com intolerância hereditária à frutose e/ou galactose, por exemplo, galactosemia.

Agrenox: overdose

Sintomas: devido à proporção de doses de dipiridamol e ácido acetilsalicílico em caso de overdose de Agrenox^®, provavelmente, sinais e sintomas de overdose de dipiridamol predominarão.

A experiência com superdosagem de dipiridamol é limitada devido ao pequeno número de observações.. Presumivelmente, os sintomas devem ser, gosto de sentir calor, marés, aumento da transpiração, Estado de excitação, fraqueza, sintomas de tontura e angina. Pode haver uma diminuição acentuada da pressão arterial e taquicardia.

Os sintomas de uma overdose aguda menor de ácido acetilsalicílico são hiperventilação, zumbido, náusea, vómitos, deficiências visuais e auditivas, tontura e consciência turva.

Tonturas e zumbidos nos ouvidos, especialmente em pacientes idosos, podem ser sintomas de overdose.

Tratamento: terapia sintomática, lavagem gástrica. Introdução de derivados de xantina (por exemplo, aminofillina) pode neutralizar os efeitos hemodinâmicos da superdosagem de dipiridamol.

Desnecessariamente. o dipiridamol é amplamente distribuído nos tecidos e é eliminado principalmente pelo fígado., não é excretado por hemodiálise.

Agrenox: interação medicamentosa

Ao usar dipiridamol em combinação com ácido acetilsalicílico ou com varfarina, as precauções com esses medicamentos devem ser levadas em consideração..

O ácido acetilsalicílico pode aumentar o efeito dos anticoagulantes (por exemplo, derivados de cumarina e heparina), preparativos, inibição da agregação plaquetária (Clopidogrel, ticlopidina), ácido valpróico e aumentar o risco de efeitos colaterais do trato gastrointestinal quando usado simultaneamente com AINEs ou corticosteróides, bem como com o uso sistemático de etanol.

O uso combinado de dipiridamol e ácido acetilsalicílico não aumenta a frequência de sangramento.

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina podem aumentar o risco de sangramento.

O dipiridamol aumenta a concentração plasmática de adenosina e potencializa seus efeitos cardiovasculares.. A necessidade de ajustar a dose de adenosina deve ser considerada.

Com o uso combinado de dipiridamol e varfarina, a frequência e a gravidade do sangramento não eram mais, do que apenas com varfarina.

O dipiridamol pode aumentar o efeito anti-hipertensivo dos medicamentos, redução da pressão arterial, e têm o efeito anticolinesterase oposto, reduzindo o efeito dos inibidores da colinesterase, e, Consequentemente, causar agravamento da miastenia gravis.

O efeito dos hipoglicemiantes e a toxicidade do metotrexato podem ser aumentados quando usados ​​em conjunto com o ácido acetilsalicílico..

O ácido acetilsalicílico pode reduzir o efeito natriurético da espironolactona e inibir o efeito dos medicamentos uricosúricos. (por exemplo, probenecid, sulfinpirazona).

Uso concomitante de ibuprofeno (mas não outros AINEs ou paracetamol) em pacientes com risco aumentado de doença cardiovascular, pode limitar o efeito benéfico do ácido acetilsalicílico no sistema cardiovascular.

O medicamento deve ser administrado com cautela a pacientes, que estão recebendo tratamento medicamentoso, aumentando o risco de sangramento (inibidores da agregação plaquetária/clopidogrel, ticlopidina /) ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina.

Agrenox: condições de dispensa nas farmácias

A droga é liberado sob a prescrição.

Agrenox: termos e condições de armazenamento

O medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças ou acima de 25 ° C. Validade – 3 ano. Não use o medicamento após a data de validade, no pacote.