Advagraf: instruções de uso do medicamento, estrutura, Contra-indicações

Material activo: Tacrolimus
Quando ATH: L04AD02
CCF: As drogas imunossupressoras
Códigos CID-10 (testemunho): Z94
Fabricante: Astellas Pharma EUROPE B.V. (Holanda)

Advagraf: forma de dosagem, composição e embalagem

Cápsulas de acção prolongada gelatina dura, tamanho №5, tampa amarela clara com letras em tinta vermelha “0.5 mg”, case na cor laranja com logo da empresa estampado e “647”; conteúdo de cápsulas – pó branco.

Excipientes: gipromelloza, etilcelulose, mono-hidrato de lactose, estearato de magnesio.

Ingredientes do invólucro da cápsula: Dióxido de titânio (E171), corante óxido de ferro amarelo (E172), óxido de ferro corante vermelho (E172), gelatina, laurilo de sódio.
Composição de tinta (Opcode S-1-15083): esmalte farmacêutico 45% (solução de goma-laca em etanol), lecitina de soja, simethicone, óxido de ferro corante vermelho (E172), giproloza.

10 PC. – blisters (5) – sacos de alumínio (1) – embalagens de papelão.

Cápsulas de acção prolongada gelatina dura, tamanho №4, tampa branca com letras em tinta vermelha “1 mg”, case na cor laranja com logo da empresa estampado e “677”; conteúdo de cápsulas – pó branco.

Excipientes: gipromelloza, etilcelulose, mono-hidrato de lactose, estearato de magnesio.

Ingredientes do invólucro da cápsula: Dióxido de titânio (E171), corante óxido de ferro amarelo (E172), óxido de ferro corante vermelho (E172), gelatina, laurilo de sódio.
Composição de tinta (Opcode S-1-15083): esmalte farmacêutico 45% (solução de goma-laca em etanol), lecitina de soja, simethicone, óxido de ferro corante vermelho (E172), giproloza.

10 PC. – blisters (5) – sacos de alumínio (1) – embalagens de papelão.

Cápsulas de acção prolongada gelatina dura, tamanho №0, tampa vermelho acinzentado com letras em tinta vermelha “5 mg”, case na cor laranja com logo da empresa estampado e “687”; conteúdo de cápsulas – pó branco.

Excipientes: gipromelloza, etilcelulose, mono-hidrato de lactose, estearato de magnesio.

Ingredientes do invólucro da cápsula: Dióxido de titânio (E171), corante óxido de ferro amarelo (E172), óxido de ferro corante vermelho (E172), gelatina, laurilo de sódio.
Composição de tinta (Opcode S-1-15083): esmalte farmacêutico 45% (solução de goma-laca em etanol), lecitina de soja, simethicone, óxido de ferro corante vermelho (E172), giproloza.

10 PC. – blisters (5) – sacos de alumínio (1) – embalagens de papelão.

Advagraf: efeito farmacológico

As drogas imunossupressoras. A nível molecular, os efeitos e a acumulação intracelular do tacrolimus são devidos à ligação à proteína citosólica. (FKBP 12).
Complexo FKBP 12 – o tacrolimus inibe de forma específica e competitiva a calcineurina, fornecendo bloqueio dependente de cálcio das vias de sinalização de células T e impedindo a transcrição de uma gama discreta de genes de linfocinas.

Tacrolimus é um imunossupressor altamente ativo. Em experimentos in vitro e in vivo, o tacrolimus reduziu claramente a formação de linfócitos citotóxicos., que desempenham um papel fundamental na rejeição de transplantes. Tacrolimus inibe a produção de linfocinas (interleucina-2, interleucina-3, γ-interferon), Ativação de células T, expressão do receptor de interleucina-2, bem como a proliferação de células B dependentes de T-helper.

Advagraf: farmacocinética

Absorção

Estabelecido, que em humanos, o tacrolimus é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal. Cápsulas de ação prolongada - forma farmacêutica, proporcionando absorção prolongada de tacrolimus no trato gastrointestinal. Tempo médio para chegar a C_máximo é sobre 2 não. A absorção do tacrolimo é variável (variabilidade de absorção em pacientes adultos – 6-43%). A biodisponibilidade do tacrolimus é, em média, 20-25%. Biodisponibilidade, bem como a taxa e extensão da absorção do tacrolimus quando tomado com alimentos são reduzidos. A natureza da secreção biliar não afeta a absorção do fármaco.

Distribuição

Depois de alcançar C_ss tacrolimus ao tomar Advagraf^® existe uma alta correlação entre AUC e mínima (C₀) concentrações sanguíneas de tacrolimus. Portanto, monitorar o mínimo (DE₀) a concentração de tacrolimus no sangue permite avaliar a exposição sistêmica do medicamento. A distribuição do tacrolimus no corpo humano após administração intravenosa é bifásica.. Na circulação sistêmica, o tacrolimus se liga bem aos eritrócitos.. A proporção das concentrações de tacrolimus no sangue total e no plasma é de cerca de 20:1. Proporção significativa de tacrolimus plasmático (> 98.8%) está ligado às proteínas plasmáticas (albumina sérica, uma₁-glicoproteína ácida) capaz.

Tacrolimus é amplamente distribuído no corpo. V estacionário_d tendo em conta as concentrações plasmáticas é de cerca de 1300 eu (em seres humanos saudáveis). Mesmo indicador, calculado em sangue total, igual à média 47.6 eu.

Metabolismo

O tacrolimo é extensamente metabolizado no fígado, principalmente, usando a isoenzima CYP3A4. O metabolismo do tacrolimus prossegue intensamente na parede intestinal. Vários metabólitos do tacrolimus foram identificados. Experimentos in vitro mostraram, que apenas um dos metabólitos tem atividade imunossupressora, próximo da atividade do tacrolimus. Outros metabólitos mostraram pouca ou nenhuma atividade imunossupressora.. Apenas um dos metabólitos do tacrolimus foi encontrado na circulação sistêmica em baixas concentrações.. Assim, A atividade farmacológica da droga é praticamente independente dos metabólitos.

Excreção

Tacrolimus é uma substância de baixa depuração. Em pessoas saudáveis, a depuração total média, calculado a partir das concentrações no sangue total, – 2.25 eu /. Pacientes adultos após transplante de fígado, os valores de depuração renal e cardíaca foram 4.1 eu /, 6.7 l / h 3.9 l / h, respectivamente. O baixo hematócrito e a hipoproteinemia contribuem para o aumento da fração não ligada do tacrolimus, acelerando a depuração do tacrolimus. Os corticosteróides, usado em transplante, também pode aumentar a taxa metabólica e acelerar a depuração do tacrolimus.

T_1/2 tacrolimus longo e variável. Em pessoas saudáveis, o T médio_1/2 no sangue total é aproximadamente 43 não.

Após administração IV e oral ¹⁴Tacrolimus marcado com C, a maior parte da radioatividade foi encontrada nas fezes. Sobre 2% radioatividade foi registrada na urina. Na urina e nas fezes, cerca de 1% tacrolimus foi determinado inalterado. Conseqüentemente, tacrolimus foi quase completamente metabolizado antes da eliminação. A principal via de excreção foi a bile..

Advagraf: testemunho

Prevenção e tratamento da rejeição do aloenxerto hepático, rins em adultos;

– tratamento da rejeição do aloenxerto, resistente a regimes de terapia imunossupressora padrão em pacientes adultos.

Advagraf: o regime de dosagem

Advagraf^® - forma oral de tacrolimus para tomar 1 tempo / dia. Terapia com Advagraf^® Requer supervisão próxima da equipe, devidamente qualificado e equipado com o equipamento necessário. Este medicamento só pode ser prescrito por médicos, experiência em terapia imunossupressora em pacientes transplantados de órgãos.

Transferência não controlada de pacientes de um medicamento de tacrolimus para outro (incluindo a mudança de cápsulas regulares para cápsulas de liberação prolongada) é inseguro. Isso pode levar à rejeição do enxerto ou a um aumento da incidência de efeitos colaterais., incluindo hipo- ou hiperimunossupressão, devido a diferenças clinicamente significativas na exposição ao tacrolimus. O paciente deve tomar uma das formas de dosagem de tacrolimus seguindo o regime de dosagem recomendado.. A alteração da forma de dosagem ou regime de dosagem deve ser realizada apenas sob a supervisão de um especialista na área de transplante.. Após a transferência, as concentrações sanguíneas de tacrolimus devem ser cuidadosamente monitoradas e ajustes de dose devem ser feitos para manter a exposição sistêmica adequada ao tacrolimus..

Doses iniciais, apresentado abaixo, deve ser considerado apenas como uma recomendação. No pós-operatório inicial, Advagraf^® geralmente usado em combinação com outros imunossupressores. A dose pode variar dependendo do regime de terapia imunossupressora. Seleção de dose para Advagraf^® deve ser baseado, principalmente, em uma avaliação clínica do risco de rejeição e tolerabilidade individual do medicamento, bem como nos dados de monitoramento do nível de tacrolimus no sangue.

Se aparecerem sinais clínicos de rejeição, deve-se considerar o ajuste do regime de terapia imunossupressora.. Em pacientes estáveis, transferido da Prograf^® (dose diária dupla) da Advagraf^® (ingestão diária única), com dose diária total 1:1 (mg:mg), exposição sistêmica ao tacrolimus (AUC_0-24) ao tomar o medicamento Advagraf^® era sobre 10 % menos em comparação com o Prograf^®. Relação entre os níveis mínimos de tacrolimus (DE₂₄) e exposição sistêmica de Advagraf^® era o mesmo, como com o Prograf^®. Durante a transição (conversões) com a preparação Prograf^® da Advagraf^® os níveis mínimos de tacrolimus devem ser medidos como antes da conversão de um medicamento para outro, e nas próximas duas semanas.. Ao mesmo tempo, as doses de Advagraf^® deve ser ajustado para atingir uma exposição sistêmica de tacrolimus semelhante ao Prograf^®.

Em pacientes após transplante renal e hepático de novo AUC_0-24 tacrolimus no primeiro dia de uso do Advagraf^® foi de acordo 30% e 50% doses mais baixas do que equivalentes de Prograf^®.

No 4º dia, a exposição sistêmica do tacrolimus, Classificação C₀, ao usar o Prograf^® e Advagraf^® em pacientes após transplante de fígado e rim foi o mesmo. Para assegurar a exposição adequada de tacrolimus durante o tratamento com Advagraf^® durante as primeiras duas semanas após o transplante, monitoramento regular e cuidadoso do mínimo (DE₀) concentrações sanguíneas de tacrolimus. Desnecessariamente. tacrolimus é um medicamento de baixa depuração, para atingir as concentrações de equilíbrio após o ajuste da dose de Advagraf^® pode demorar vários dias.

Paciente, que não podem tomar o medicamento por via oral imediatamente após o transplante, tacrolimus pode ser administrado por via intravenosa (Programa^® 5 mg / ml, concentrado para infusão) dose, de cerca de 1/5 dose oral recomendada para esta indicação.

Modo de aplicação

Dose oral diária de Advagraf^® recomendado tomar pela manha 1 tempo / dia. As cápsulas de ação prolongada são tomadas imediatamente após serem removidas do blister. Os pacientes devem ser avisados ​​sobre a presença de um dessecante na embalagem. (sachê de sílica gel), que não é para ser recebido. Recomenda-se que as cápsulas sejam tomadas com líquido. (de preferência, água). Para absorção máxima Advagraf^® Recomendado para ser tomado com o estômago vazio: para 1 horas antes ou depois 2-3 h pós-prandial. A dose esquecida deve ser tomada o mais rápido possível, de preferência no mesmo dia; não tome uma dose dupla na manhã seguinte.

Duração da toma do medicamento

Para evitar a rejeição do transplante, o estado de imunossupressão deve ser mantido constantemente.; Consequentemente, a duração da terapia não é limitada.

Recomendações de dosagem

O transplante renal

Prevenção da rejeição do transplante

Terapia oral com Advagraf^® deve começar com uma dose diária 0.2-0.3 mg / kg de peso corporal, 1 tempo / dia (manhã). O medicamento deve ser iniciado dentro de 24 horas após transplante.

Roasted transplante

Prevenção da rejeição do transplante

Terapia oral com Advagraf^® deve começar com uma dose diária 0.1-0.2 mg / kg de peso corporal, 1 tempo / dia (manhã). O medicamento deve ser iniciado após 12-18 horas após transplante.

Ajustes de dose no período pós-transplante

Ao longo do tempo após o transplante renal ou hepático, as doses de Advagraf^® geralmente reduzem. Em alguns casos, é possível cancelar imunossupressores concomitantes, ou seja,. Mudar para a monoterapia com Advagraf^®. A melhora na condição do paciente pode alterar a farmacocinética do tacrolimus e requer ajustes de dose adicionais de Advagraf.^®.

Tratamento de rejeição de transplante

A fim de parar a rejeição do transplante, as seguintes abordagens são recomendadas: aumentar a dose de tacrolimus, aumento da terapia com corticosteróides, cursos curtos de terapia com anticorpos mono-/policlonais. Se ocorrerem sinais de toxicidade do tacrolimus (por exemplo, reações adversas graves), pode ser necessária a redução da dose de Advagraf^®. Informações sobre a mudança de ciclosporina para Advagraf^® contido na seção “Conversão (transição) com Advagraf ciclosporina^®“.

Transplante de rim e fígado

Ao mudar de outros imunossupressores para Advagraf^® o tratamento deve ser iniciado com doses orais iniciais, descrito nas seções acima. “Prevenção da rejeição do transplante” no transplante renal e hepático.

Transplante de coração

Ao mudar para terapia com Advagraf^® em Adulto, A dose oral diária inicial do medicamento é 0.15 mg / kg de peso corporal, 1 tempo / dia (manhã).

Transplante de outros órgãos

Experiência clínica com Advagraf^® para o tratamento de pacientes após transplante pulmonar, pâncreas, sem intestino. No entanto, o tacrolimo (Programa^®) usado em pacientes com transplante de pulmão na dose oral inicial 0.1-0.15 mg / kg / dia, após transplante de pâncreas na dose oral inicial 0.2 mg / kg / dia, após transplante intestinal na dose oral inicial 0.3 mg / kg / dia.

Conversão (transição) com Advagraf ciclosporina^®

Ao mudar de ciclosporina para Advagraf^® Devem ser tomadas precauções. Tratamento com Advagraf^® recomenda-se iniciar após determinar a concentração de ciclosporina no sangue e avaliar a condição clínica do paciente. A conversão deve ser retardada na presença de uma concentração sanguínea elevada de ciclosporina.. Na prática, a terapia com tacrolimus começa após 12-24 h após a interrupção da ciclosporina. Após a transição, recomenda-se monitorar a concentração de ciclosporina no sangue, uma vez que é possível retardar a depuração da ciclosporina.

Conversão (transição) com a preparação Prograf^® da Advagraf^®

Se os pacientes após alotransplante, hospeda Prograf^® 2 vezes / dia, deve ser mudado para Advagraf^® 1 tempo / dia, a proporção de doses diárias durante o período de transição deve ser 1:1 (mg:mg). Advagraf^® recomendado tomar pela manha. Depois de mudar para Advagraf^® é necessário controlar o mínimo (DE₀) níveis sanguíneos de tacrolimus e ajustar a dose do medicamento para manter a exposição sistêmica do tacrolimus no mesmo nível.

Ajuste de dose em certas categorias de pacientes

Em pacientes com disfunção hepática grave para manter o mínimo (C₀) concentrações sanguíneas de tacrolimus dentro do intervalo terapêutico recomendado podem exigir a redução da dose de Advagraf^®.

Porque função renal não afeta a farmacocinética do tacrolimus, não há necessidade de ajuste de dose. No entanto, devido ao potencial nefrotóxico do tacrolimus, recomenda-se a monitorização cuidadosa da função renal. (incluindo a determinação da creatinina sérica, cálculo do CQ e controle da quantidade de urina excretada).

Em pacientes negros, para atingir um mínimo semelhante (C₀) níveis sanguíneos de tacrolimus podem exigir doses mais altas do medicamento, do que pacientes brancos.

Informação sobre, que homens e mulheres necessitam de doses diferentes da droga para atingir (C₀) não há concentrações de tacrolimus no sangue.

Informação sobre, oque pacientes idosos são necessárias doses especiais de Advagraf^®, não.

Recomendações para Monitoramento dos Níveis Sanguíneos Terapêuticos de Tacrolimus

A escolha das doses deve ser baseada em uma avaliação clínica do risco individual de rejeição e tolerabilidade do medicamento., bem como sobre os dados de monitoramento do nível terapêutico de tacrolimus no sangue.

Vários métodos são usados ​​para determinar a concentração de tacrolimus no sangue total para selecionar a dose ideal.. Comparação dos resultados do monitoramento, publicados na literatura com os resultados do monitoramento em uma clínica separada devem ser realizados levando em consideração o método usado para determinar a concentração de tacrolimus no sangue. Na prática clínica atual, as concentrações sanguíneas de tacrolimus são monitoradas predominantemente por métodos de imunoensaio..

Correlação entre mínimo (DE₀, DE₂₄) concentrações e exposição sistêmica (AUC_0-24) tacrolimus no sangue ao usar ambos os medicamentos, Advagraf^® e Prograf^®, o mesmo.

No período pós-transplante, monitoramento cuidadoso de (DE₀, DE₂₄) concentrações sanguíneas de tacrolimus. Concentrações mínimas de Advagraf^® no sangue deve ser determinada aproximadamente após 24 h depois da dosagem, antes de tomar a próxima dose. Nas primeiras duas semanas após o transplante, recomenda-se o monitoramento mais frequente da concentração mínima., então, durante o período de terapia de manutenção, é realizado monitoramento periódico. Os níveis terapêuticos de tacrolimus no sangue devem ser cuidadosamente monitorados após a troca de Prograf.^® da Advagraf^®, ao ajustar as doses do medicamento, ao fazer alterações no regime de terapia imunossupressora ou com o uso simultâneo de medicamentos, que pode causar uma alteração na concentração de tacrolimus no sangue. A frequência de monitoramento da concentração do fármaco no sangue é determinada pela necessidade clínica. Porque Advagraf^® - fármaco com depuração baixa, para atingir uma concentração de equilíbrio de tacrolimus no sangue após o ajuste da dose de Advagraf^® pode demorar vários dias.

De acordo com estudos clínicos, na maioria dos casos, o tratamento é bem sucedido quando a concentração terapêutica de tacrolimus no sangue não é superior a 20 ng / mL. Ao interpretar os dados sobre a concentração terapêutica de tacrolimus no sangue, é necessário levar em consideração a condição clínica do paciente..

De acordo com os dados disponíveis, no período inicial pós-transplante em pacientes após transplante de fígado, a concentração terapêutica da droga no sangue está na faixa 5-20 ng / mL, e após um transplante de rim ou coração - 10-20 ng / mL. Durante a terapia imunossupressora de manutenção em pacientes após transplante de fígado, concentração renal ou cardíaca do fármaco no sangue está geralmente na faixa 5-15 ng / mL.

Advagraf: efeito colateral

Devido às características da doença de base e um grande número de medicamentos, usado simultaneamente após o transplante, O perfil de eventos adversos de drogas imunossupressoras é difícil de estabelecer com precisão..

Muitas das reações indesejadas, apresentado abaixo, reversível e/ou diminuir com a redução da dose. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.. Reações adversas, classificados por órgãos e sistemas, listados abaixo em ordem decrescente de frequência de detecção: muito frequente (≥ 1/10), frequente (de ≥ 1/100 para < 1/10), pouco frequente (de ≥ 1/1000 para 1/100), poucos (de ≥ 1/10 000 para < 1/1 000), muito raro (< 1/10 000), desconhecido (os dados são insuficientes para estabelecer a frequência com que).

Sistema cardiovascular: frequente – doenças isquêmicas coronarianas, taquicardia, hipertensão arterial; frequente – hemorragia, complicações tromboembólicas e isquêmicas, a circulação sanguínea periférica, hipotensão; pouco frequente – arritmias ventriculares e parada cardíaca, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares, cardiopalmus, leituras anormais de ECG, ritmo anormal do coração, Frequência cardíaca e pulso, infarto, trombose venosa profunda das extremidades, choque; poucos – derrame pericárdico; muito raro – leituras anormais do ecocardiograma.

A partir do sistema hematopoético: frequente – anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitose; pouco frequente – pancitopenia, neutropenia; poucos – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya púrpura.

A partir do sistema de coagulação do sangue: pouco frequente – coagulopatia, desvios nos parâmetros de coagulação, poucos – gipoprotrombinemii.

CNS: muito frequente – tremor, dor de cabeça, insônia; frequente – crises epileptóides, perturbações da consciência, parestesias e disestesias, perifericheskie neuropatia, tontura, violação de escrita, ansiedade, confusão e desorientação, depressão, abatimento, distúrbios emocionais, pesadelos, alucinações, problemas mentais; pouco frequente – coma, hemorragias no sistema nervoso central e acidentes vasculares cerebrais, paralisia e paresia, encefalopatia, Distúrbios da fala e da articulação, amnésia, perturbações psicóticas; poucos – aumento do tônus ​​muscular; muito raro – miastenia.

Na parte do órgão de visão: frequente – visão embaçada, fotofobia, doenças oculares; pouco frequente – Catarata; poucos – cegueira.

Por parte do órgão da audição: frequente – ruído (zumbido) nos ouvidos; pouco frequente – Perda de audição; poucos – surdez neurossensorial; muito raro – Perda de audição .

O sistema respiratório: frequente – falta de ar, distúrbios do parênquima pulmonar, derrame pleural, faringite, tosse, congestão nasal, rinite; pouco frequente – insuficiência respiratória, distúrbios respiratórios, asma; poucos – síndrome do desconforto respiratório agudo.

A partir do sistema digestivo: muito frequente – diarréia, náusea; frequente – doenças inflamatórias do tracto gastrintestinal, úlceras e perfurações gastrointestinais, hemorragia gastrointestinal, estomatite e ulceração da mucosa oral, ascite, vómitos, dores gastrointestinais e abdominais, dispepsia, prisão de ventre, flatulência, sensação de inchaço e distensão no abdômen, fezes moles, sintomas de distúrbios gastrointestinais; pouco frequente – íleo paralítico (íleo paralítico), peritonite, pancreatite aguda e crônica, aumento dos níveis de amilase no sangue, doença do refluxo gastroesofágico, violação da função de evacuação do estômago; poucos – subíleo, pseudocistos pancreáticos.

Pelo fígado: frequente – aumento das enzimas hepáticas, alteração da função hepática, colestase e icterícia, danos no fígado e hepatite, kholangit; poucos – trombose da artéria hepática, endoflebite obliterante das veias hepáticas; muito raro – insuficiência hepática, estenose dos ductos biliares.

A partir do sistema urinário: muito frequente – função renal prejudicada; frequente – insuficiência renal, insuficiência renal aguda, oligurija, síndrome de néfrons menor, toksicheskaya nefropatia, síndrome urinária, distúrbios da bexiga e uretra; pouco frequente – anurija, síndrome hemolítico-urêmica; muito raro – nefropatia, cistite hemorrágica.

Reações dermatológicas: frequente – coceira, erupção cutânea, alopecia, acne, hiperidrose; pouco frequente – dermatite, fotossensibilidade; poucos – necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell); muito raro – Síndrome de Stevens-Johnson.

Na parte do sistema músculo-esquelético: frequente – artralgia, cãibras musculares, dor nas extremidades, dor nas costas; pouco frequente – distúrbios articulares.

Na parte do sistema endócrino: muito frequente – giperglikemiâ, diabetes; poucos – girsutizm.

Metabolismo: muito frequente – hyperkalemia; frequente – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hipocalcemia, giponatriemiya, gipervolemia, hiperuricemia, diminuição do apetite, anorexia, acidose metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, alterações eletrolíticas; pouco frequente – desidratação, hypoproteinemia, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Infecções e infestações: durante a terapia com tacrolimus, como outros imunossupressores, aumento do risco de doenças infecciosas locais e generalizadas (Viral, bacteriano, fúngica, protozoário). Pode piorar o curso de doenças infecciosas previamente diagnosticadas. Casos de nefropatia, associado ao vírus VC, bem como leucoencefalopatia multifocal progressiva, associado ao vírus JC, observado durante a terapia imunossupressora, incluindo terapia com Advagraf^®.

Lesões, intoxicação, complicações de procedimentos: frequente – disfunção primária do enxerto.

Benigno, Neoplasias malignas e não identificadas: Os pacientes, recebendo terapia imunossupressora, têm um risco maior de câncer. Ao usar o tacrolimus, a ocorrência de ambos benignos, e neoplasias malignas, incl. Vírus de Epstein Barr – doenças linfoproliferativas associadas e câncer de pele.

Distúrbios gerais: frequente – astenia, febres, inchaço, dor e desconforto, aumento do nível de fosfatase alcalina no sangue, ganho de peso, distúrbios na percepção da temperatura corporal; pouco frequente – falência múltipla dos órgãos, sintomas de gripe, distúrbios na percepção da temperatura ambiente, sensação de aperto no peito, ansiedade, deterioração da saúde, aumento dos níveis de lactato desidrogenase no sangue, perda de peso; poucos – sede, perda de equilíbrio (solta), sensação de aperto no peito, dificuldades de movimento; muito raro – aumento da massa de tecido adiposo

Na parte do sistema reprodutivo: pouco frequente – dismenorreia e sangramento uterino. Efeitos negativos do tacrolimus na fertilidade masculina, expressa na diminuição do número e da motilidade dos espermatozoides, encontrado em ratos.

As reações alérgicas: pacientes, tomando tacrolimus, reações alérgicas e anafiláticas foram observadas.

Advagraf: Contra-indicações

- hipersensibilidade ao tacrolimo, outros macrolídeos ou qualquer um dos excipientes.

Gravidez e aleitamento

Resultados de estudos e estudos pré-clínicos, realizado em seres humanos, mostra, que a droga pode atravessar a placenta. Há relatos de parto prematuro (< 37 semanas), bem como casos de hipercalemia resolvida espontaneamente em recém-nascidos (8 de 111 /7.2%/ Recém-nascido). Desnecessariamente. A segurança do uso de tacrolimus em mulheres grávidas não foi bem estabelecida., o medicamento é tomado durante a gravidez apenas se não houver alternativa mais segura e apenas nesses casos, quando o benefício do tratamento justifica o risco potencial para o feto. Recomenda-se a monitorização neonatal para detectar potenciais reações adversas ao tacrolímus., cujas mães tomaram tacrolimus durante a gravidez (em particular, preste atenção à função renal).

De acordo com a experiência clínica, tacrolimus passa para o leite materno. Como não é possível excluir os efeitos adversos do tacrolimus no recém-nascido, mulheres, Anfitrião Advagraf^®, deve abster-se de amamentar.

Advagraf: Instruções Especiais

Experiência de atendimento ao paciente, raça não branca, bem como pacientes com alto risco imunológico (ou seja,. em retransplante, alto título de anticorpos reativos ao painel [PRA]) limitado. Dados clínicos sobre o uso de Advagraf^® com rejeição aguda, refratária à terapia com outras drogas imunossupressoras em pacientes adultos, não.

Atualmente não existem dados clínicos sobre o uso de Advagraf.^® a fim de prevenir a rejeição do enxerto durante o transplante cardíaco e na infância.

No período inicial pós-transplante, o monitoramento regular dos seguintes parâmetros deve ser realizado: DE, ECG, estado neurológico e visual, nível de glicose no sangue em jejum, concentração de eletrólitos (especialmente de potássio), indicadores de função hepática e renal, hematologia, coagulograma, nível de proteinemia. Se houver alterações clinicamente significativas, necessidade de ajustar a terapia imunossupressora.

Ao usar Advagraf^® As preparações à base de plantas devem ser evitadas, contendo erva de são joão (Hypericum perforatum), bem como outros remédios de ervas, o que pode causar uma diminuição (mudança) níveis sanguíneos de tacrolimus e afetar adversamente o efeito clínico de Advagraf^®.

Com diarreia, a concentração de tacrolimus no sangue pode mudar significativamente; quando ocorre diarreia, é necessária uma monitorização cuidadosa das concentrações sanguíneas de tacrolímus.

O uso concomitante de ciclosporina e tacrolimus deve ser evitado., e tenha cuidado ao tratar pacientes com tacrolimus, que já receberam ciclosporina.

Casos de hipertrofia ventricular ou hipertrofia septal, relatado como cardiomiopatia, raramente, mas observado em pacientes, tomando Prograf^®, e, portanto, possível durante o tratamento com Advagraf^®. Na maioria dos casos, a hipertrofia miocárdica foi reversível e foi observada em concentrações (DE₀) tacrolimo no sangue, do que o recomendado. A outros fatores, aumentando o risco deste evento adverso, relacionar-se: ter uma doença cardíaca anterior, uso de corticosteróides, hipertensão arterial, disfunção renal e hepática, infecção, gipervolemia, inchaço. Os pacientes, aqueles de alto risco e recebendo terapia imunossupressora intensiva, antes e depois do transplante (Através dos 3 e 9-12 meses) monitorização ecocardiográfica e eletrocardiográfica. Se forem encontradas anomalias, deve-se considerar a redução da dose de Advagraf^® ou mudar o medicamento para outro imunossupressor.

Tacrolimus pode causar prolongamento do intervalo QT, com arritmias cardíacas, como “pirueta” (taquicardia ventricular fusiforme bidirecional) não observada. Cuidados especiais devem ser tomados ao tratar pacientes diagnosticados com síndrome do QT longo congênito ou suspeitos de ter uma condição semelhante..

Os pacientes, tratado com tacrolimus, possível desenvolvimento de doenças linfoproliferativas pós-transplante (PTLZ), associado ao vírus Epstein-Barr. Com o uso simultâneo do medicamento com anticorpos antilinfócitos, o risco de PTLZ aumenta. Há também evidências de um risco aumentado de PTLZ em pacientes com antígeno do capsídeo do vírus Epstein-Barr identificado.. Portanto, antes de prescrever Advagraf^® neste grupo de pacientes, deve ser realizado teste sorológico para a presença do antígeno do capsídeo do vírus Epstein-Barr. Durante o tratamento, recomenda-se monitorar cuidadosamente o vírus Epstein-Barr usando a reação em cadeia da polimerase. (PCR). Uma PCR positiva para o vírus Epstein-Barr pode persistir por meses e não é, por si só, evidência de PTLD ou linfoma..

Os pacientes, recebendo terapia imunossupressora, incluindo Advagraf^®, aumento do risco de infecções oportunistas (causada por bactérias, Cogumelos, vírus, protozoários). Essas infecções incluem nefropatia., associado ao vírus VC, bem como leucoencefalopatia multifocal progressiva associada ao vírus JC (PML). Tais infecções estão frequentemente associadas a uma profunda supressão do sistema imunológico e podem levar a resultados graves ou fatais., O que deve ser levado em consideração ao fazer um diagnóstico diferencial em pacientes, com sinais de insuficiência renal ou sintomas neurológicos no contexto de terapia imunossupressora.

A terapia imunossupressora aumenta o risco de malignidade. Recomenda-se limitar a insolação e a radiação ultravioleta, usar roupas apropriadas, use protetor solar com alto fator de proteção.

O risco de desenvolver câncer secundário é desconhecido.

A síndrome de encefalopatia posterior reversível foi relatada com a terapia com tacrolimus.. Se o paciente tiver, tomando tacrolimus, sintomas aparecem, característica da síndrome de encefalopatia posterior reversível (dor de cabeça, problemas mentais, convulsões e distúrbios visuais), ressonância magnética é necessária. Ao confirmar o diagnóstico, deve-se realizar o controle adequado da pressão arterial e das convulsões., e pare imediatamente a administração sistêmica de tacrolimus. Se essas medidas forem tomadas, essa condição é completamente reversível na maioria dos pacientes..

Desnecessariamente. cápsulas de liberação prolongada contêm lactose, cuidado especial deve ser tomado ao prescrever o medicamento a pacientes com doenças hereditárias raras, associada à intolerância à galactose, Deficiência de Lapp lactase (deficiência de lactase em alguns grupos étnicos do Norte) ou síndrome de má absorção de glicose/galactose.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e mecanismos de gestão

Tacrolimus pode causar distúrbios visuais e neurológicos, especialmente em combinação com Advagraf^® com álcool.

Advagraf: overdose

As informações sobre superdosagem são limitadas.. Vários episódios de superdosagem acidental foram relatados em pacientes, tomando tacrolimus. Sintomas tremor incluído, Dor de cabeça, náusea, vómitos, infecção, krapivnicu, letárgico, nitrogênio ureico elevado no sangue, creatinina sérica e ALT.

Tratamento: Atualmente não existem antídotos para o tacrolimus.. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas as medidas padrão e deve ser realizado tratamento sintomático..

Dado o alto peso molecular do tacrolimus, baixa solubilidade em água e ligação pronunciada a eritrócitos e proteínas plasmáticas, diálise nyeeffyektivyen. Em pacientes selecionados com concentrações sanguíneas muito altas de tacrolimus, a hemofiltração ou diafiltração foi efetiva.. Em casos de superdosagem oral, a lavagem gástrica e/ou o uso de adsorventes podem ser eficazes. (por exemplo, Carvão Ativado), se essas medidas forem tomadas logo após tomar o medicamento.

Interações Medicamentosas

Após administração oral, o tacrolimo é metabolizado pelo sistema intestinal do citocromo CYP3A4.. O uso concomitante de medicamentos ou fitoterápicos com efeito inibitório ou indutor conhecido sobre o CYP3A4 pode aumentar ou diminuir a concentração de tacrolimo no sangue, respectivamente.. Portanto, para manter uma exposição adequada e constante ao tacrolimo, recomenda-se monitorar a concentração de tacrolimo no sangue e, se necessário, ajustar a dose de Advagraf^®.

Com base na experiência clínica, descobriu-se que, que a concentração de tacrolimus no sangue pode aumentar significativamente os seguintes medicamentos: agentes antifúngicos (cetoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), antibióticos macrolídeos (Eritromicina), Inibidores da protease do HIV (ritonavir). As doses de Advagraf podem precisar ser reduzidas quando esses medicamentos são administrados com tacrolimus.^®. Estudos farmacocinéticos mostraram, que um aumento na concentração de tacrolimus no sangue é, principalmente, devido ao aumento da biodisponibilidade oral da droga, causada pela inibição do metabolismo intestinal do tacrolimus. A inibição do metabolismo hepático do tacrolimus desempenha um papel menor.

Uma interação medicamentosa menos pronunciada foi observada com o uso simultâneo de tacrolimus com clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazemom, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol e nefazodona.

Estudos in vitro mostraram, que as seguintes substâncias são potenciais inibidores do metabolismo do tacrolimo: bromocriptine, kortizon, dapsona, ergotamin, gestodeno, lidokain, mefenitoína, mikonazol, midazolam, nilvadipina, noretinodrona, quinidina, Tamoxifen, (triacetil)oleandomiцin.

Também é recomendado evitar o suco de toranja devido à possibilidade de aumentar os níveis sanguíneos de tacrolimus.. O lansoprazol e a ciclosporina podem potencialmente inibir o metabolismo do tacrolimus mediado pelo CYP3A4 e aumentar sua concentração sanguínea.

Com base na experiência clínica, descobriu-se que, que a concentração de tacrolimus no sangue pode ser significativamente reduzida pelos seguintes medicamentos: rifampicina, fenitoína, Erva de São João (Hypericum perforatum). As doses de Advagraf podem precisar ser aumentadas quando esses medicamentos são administrados com tacrolimus^®.

Interações clinicamente significativas foram observadas com fenobarbital.

As doses de manutenção de corticosteroides geralmente diminuem os níveis sanguíneos de tacrolimus.. Altas doses de prednisolona ou metilprednisolona, usado para tratar a rejeição aguda, pode aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolimus.

Carbamazepina, metamizol e isoniazida podem reduzir os níveis sanguíneos de tacrolimus.

O tacrolimus inibe a isoenzima CYP3A4 e, quando tomado simultaneamente, pode afetar os medicamentos, metabolizado pela isoenzima CYP3A4. T_1/2 ciclosporina quando usada simultaneamente com tacrolimus aumenta. Efeitos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos também podem ocorrer.. Por estas razões, a coadministração de ciclosporina e tacrolimus não é recomendada., e ao prescrever tacrolimus a pacientes, que já tomaram ciclosporina, Cuidados devem ser tomados.

Tacrolimus aumenta os níveis sanguíneos de fenitoína.

Desnecessariamente. tacrolimus pode diminuir a depuração de contraceptivos hormonais, é importante ter cuidado ao escolher contraceptivos.

Os dados sobre a interação do tacrolimus com as estatinas são limitados.. Observações clínicas sugerem que, que quando tomado simultaneamente com tacrolimus, a farmacocinética das estatinas não muda.

Estudos experimentais em animais mostraram, que o tacrolimus tem o potencial de reduzir a depuração e aumentar a T_1/2 fenobarbital e antipirina.

A exposição sistêmica ao tacrolimo pode ser aumentada por agentes procinéticos (metoclopramida, cisaprida), cimetidina, hidróxido de magnésio e alumínio.

Coadministração de tacrolimus com drogas, possuindo nefro- ou neurotoxicidade (por exemplo, aminoglikozidy, inibidores de girase, vancomicina, cotrimoxazol, NSAIDs, ganciclovir, aciclovir), pode potencializar esses efeitos..

Como resultado do uso combinado de tacrolimus com anfotericina B e ibuprofeno, observou-se aumento da nefrotoxicidade..

Como o tacrolimo pode promover ou exacerbar a hipercalemia, altas doses de diuréticos poupadores de potássio ou potássio devem ser evitadas (amilorid, triamterene, espironolactona).

Os imunossupressores podem alterar a resposta do corpo às vacinas. A vacinação durante o tratamento com tacrolimus pode ser menos eficaz. As vacinas vivas atenuadas devem ser evitadas.

Tacrolimus se liga ativamente às proteínas plasmáticas. Deve-se considerar a possível interação competitiva do tacrolimus com medicamentos, com alta afinidade para proteínas plasmáticas (NSAIDs, anticoagulantes orais, hipoglicemiantes orais).

Tacrolimus é incompatível com PVC (PVC). Tubos de ensaio, seringas e outros equipamentos, utilizado na preparação de uma suspensão de cápsulas de Advagraf^®, não deve conter PVC.

Advagraf: condições de dispensa nas farmácias

A droga é liberado sob a prescrição.

Advagraf: termos e condições de armazenamento

O medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças, na embalagem original a uma temperatura não superior a 25°С. Validade – 3 ano, depois de abrir o saco de alumínio – 1 ano.