Причины гемобластозов

Вопрос об этиологии гемобластозов, как и других опухолей, сводится к определению наследственных или приобретенных условий, способствующих возникновению опухоли, с одной стороны, и к выяснению непосредственной причины, вызывающей безграничную пролиферацию одной из клеток — с другой.

В группе лейкозов встречаются опухоли, закономерно возникающие под влиянием очевидных мутагенов (некоторые острые лейкозы, хронический миелоз), и опухоли, не индуцируемые ими (хронические лимфопролиферативные процессы), но нередко наследуемые.

Роль ионизирующего излучения в возникновении гемобластозов

Анализ радиационных причин возникновения лейкозов показал, что существует отчетливая зависимость частоты хронического миелолейкоза, острого миелобластного лейкоза, острого эритромиелоза, острого лимфобластного лейкоза детского возраста от дозы воздействия ионизирующего излучения.

При всех этих лейкозах доказана возможность прямого участия радиационного повреждения хромосом в развитии опухоли, так как клетки, составляющие субстрат опухоли, имели специфические радиационные повреждения. Вместе с тем обнаружена связь частоты индуцируемых лейкозов и возраста облучавшихся:

• лимфобластный острый лейкоз возникает под влиянием излучения у лиц моложе 19 лет;
• миелобластный — преимущественно у облученных в возрасте 30—44 лет;
• хронический миелоз также учащается у лиц, облученных в возрасте 30—44 лет, хотя, кроме того, подъем заболеваемости отмечается и у детей в возрасте до 9 лет.

Роль химических мутагенов в возникновении гемобластозов

Возможность повышения частоты лейкозов среди лиц, подвергшихся воздействию бензола, известна давно.

Вполне логичным было допущение, что и другие химические факторы являются мутагенами и индуцируют развитие лейкозов. Однако такие факты стали накапливаться лишь в последнее время, когда начали публиковать данные о ранее не наблюдавшихся случаях острого миелобластного лейкоза (или острого миеломонобластного лейкоза, или острого эритромиелоза) у больных хроническими лимфопролиферативными лейкозами (хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема) при лечении цитостатическими препаратами.

При этом миелобластная или миеломонобластная форма острого лейкоза, индуцированная цитостатиками (например, 6-меркаптопурином, хлорамбуцилом при ревматоидном артрите), учащается даже у детей, у которых обычно миелоидные лейкозы наблюдаются редко.

Вместе с тем обнаружено значительное учащение острых нелимфобластных лейкозов и хронического миелолейкоза при сочетанном применении некоторых цитостатических препаратов и облучения.

Так называемые вторичные лейкозы, т. е. вызванные действием цитостатических препаратов или их комбинацией с облучением, отличаются от аналогичных нелимфобластных острых лейкозов редкостью ремиссий, быстротой течения и отсутствием в лейкозных клетках 5-й и (или) 7-й хромосом или их делецией.

Роль вирусов в возникновении гемобластозов

В настоящее время существует большой экспериментальный материал по возможной вирусной природе лейкозов у животных. В процессе экспериментального исследования этой проблемы были выявлены вирусные онкогены — гены, способные заставлять клетку непрерывно пролиферировать после встраивания в ее геном. Идентичность вирусных онкогенов клеточным, обнаруженным в опухолевых клетках (в том числе в лейкозных) животных и человека, дает основание предполагать, с одной стороны, связь онкогенов с опухолевым ростом, с другой — связь некоторых вирусов с лейкозогенезом.

Так, при лимфоме Беркитта  можно с определенной долей вероятности говорить о роли вируса Эпштейна—Барр в онкогенезе в качестве фактора, провоцирующего повышенную пролиферацию лимфатических клеток, в условиях которой у них возникают специфические мутации, приводящие к развитию лимфомы. Измененные хромосомы, как оказалось, исходно имеют прямое отношение к лимфатической ткани, в которой развивается опухоль. Это доказывает мутационную, а не инфекционную природу лимфомы Беркитта, зависимость ее развития от повреждения определенных хромосом, от активации конкретных генов в них. Эти гены при переносе in vitro дают опухоль.

Нет оснований отрицать возможную роль вируса как мутагена в лейкозогенезе, но этому необходимы подтверждения, как мутаген вирус не является специфическим этиологическим фактором. В пользу вирусной природы лейкозов человека свидетельствуют случаи так называемого горизонтального распространения лейкозов в отдельных семьях, когда лейкозами (чаще разными!) заболевают некровные родственники или соседи. Объяснение подобных явлений с позиции инфицирования кажется наиболее простым. Однако не следует исключать возможность воздействия мутагенных факторов (теллурическое излучение и химические мутагены).

Не выяснена окончательно роль вируса при рецидиве лейкоза из донорских клеток трансплантированного костного мозга у больных острым лейкозом (и в ремиссии), хроническим миелозом. Поскольку форма лейкоза и тип хромосомной перестройки сохраняются, то, вероятно, речь идет о переносе ДНК лейкозной клетки (трансформирующего гена) в геном донорской клетки in vitro.

Роль наследственности в возникновении гемобластозов

Лейкоз может возникать в семьях, где уже наблюдались больные лейкозом аналогичной формы, зарегистрированы генетические дефекты с изменениями или без изменений хромосом.

Особый интерес представляют наследственные заболевания, которые сами по себе не имеют отношения к опухолевым процессам, но предрасполагают к развитию лейкозов. Прежде всего это заболевания со спонтанными разрывами хромосом, нерасхождением соматических или половых хромосом: болезни Дауна, Фанкони (нефронофтиз), синдромы Блума, Клайнфелтера, Тернера, болезни нерасхождения 8, 9-й или 13, 14-й пар хромосом и др.

При синдроме Блума, болезни Фанкони, для которых свойственны спонтанные разрывы хромосом, описано учащение острых миелоидных лейкозов.

В семьях с наследственными хромосомными дефектами, особенно при нерасхождении хромосом (болезнь Дауна, синдром Клайнфелтера и др.), нередки случаи острого миелобластного лейкоза или хронического миелолейкоза у нескольких членов, т. е. лейкоз может быть и у члена семьи, не имеющего видимого дефекта хромосом.

Лейкозы из клетки-предшественника лимфопоэза нередко развиваются при наследственных заболеваниях, которые связаны с дефектами иммунитета; выявляемой лабораторно нестабильности хромосом при этом может и не наблюдаться.

В семьях, где наблюдаются наследственные дефекты иммунитета, описаны так называемые семейные лейкозы лимфатической природы и лимфосаркомы. Подобные случаи являются подтверждением того, что наследуются не сами опухоли, а генетические дефекты тех клеток, из которых развивается опухоль.

Анализ этиологических факторов лейкозогенеза показывает, что возникновение лейкоза может быть обусловлено или преимущественно внешними факторами, или эндогенной предрасположенностью, или комбинацией того и другого — все это факторы, вызывающие не сам лейкоз, а повышенную мутабельность в ткани, на которую они влияют и в которой в дальнейшем развивается опухоль.

Анализ условий, способствующих развитию лейкозов, результаты цитогенетических исследований, выявивших частые хромосомные изменения в лейкозной клетке, опыты по переносу ДНК из этой клетки в нормальную, ведущие к ее опухолевой трансформации, развитие лейкозного процесса в соответствии с законами опухолевой прогрессии — все это свидетельствует о том, что лейкозы имеют генетическую, мутационную основу. При этом речь идет о специфических для отдельных форм лейкоза мутациях, касающихся определенных хромосом и определенных участков в них, т. е. определенных генов, ответственных за пролиферацию клеток, с одной стороны, и за отдельные этапы дифференцировки конкретных ростков в кроветворении — с другой. Такие специфические мутации возникают лишь в условиях неспецифической повышенной мутабельности еще неопухолевых клеток, вызванной либо действием радиации, либо химическими факторами, либо вирусными инфекциями, либо наследственными заболеваниями или наследственными дефектами кроветворной ткани. В свою очередь, опухолевая нестабильность генотипа, характеризующая уже возникшие мутантные опухолевые клетки, приводит к повторным мутациям, обусловливающим отбор автономных субклонов и опухолевую прогрессию.

Таким образом, развитие лейкоза можно представить схематически как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток, латентного периода, в течение которого в одной из таких клеток появляется специфическая мутация и активируется определенный ген (или гены), ведущий к возникновению опухолевой клетки, к ее безграничной моноклональной пролиферации, означающей развитие доброкачественной стадии лейкоза в каком-то из кроветворных отростков. Затем уже в опухолевой клетке происходят повторные мутации и отбор специфически мутировавших автономных субклонов, ведущий к прогрессии и образованию злокачественной опухоли.

Клоновое происхождение гемобластозов

Подтверждение роли мутации в происхождении ряда лейкозов и гематосарком служит серьезным основанием для представления о том, что лейкозные клетки являют собой клон — потомство одной мутировавшей клетки и несут в себе признаки первоначально мутировавшей клетки.

Хромосомный анализ острых лейкозов, возникших у больных эритремией при лечении радиоактивным фосфором, выявил в отдельных случаях однозначные специфические хромосомные изменения в опухолевых клетках (например, кольцевые хромосомы). Это является прямым следствием радиационного воздействия и доказательством мутационной природы данных форм острых лейкозов, их происхождения из одной клетки.

При секретирующих иммуноглобулины лимфоцитомах, лимфосаркомах, миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема — гемобластозах, возникших в системе лимфатических и плазматических клеток, выявляется резкое увеличение какого-либо одного иммуноглобулина (на электрофореграмме белков сыворотки он образует узкую полосу — М-градиент). Это свидетельствует об однородности опухолевых клеток в каждом таком случае по белковому синтезу и об их происхождении из одной клетки. При поражении всей системы лимфатических клеток в крови было бы увеличено содержание всех видов гамма-глобулинов, продуцируемых этими клетками, а не одного вида, и полоса на электрофореграмме была бы широкой.

При хроническом лимфолейкозе также обнаружена однотипность лейкозных клеток в каждом конкретном случае по цитоплазматическому и поверхностному иммуноглобулинам.

Приведенные данные позволяют утверждать, что в основе лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы кроветворения, не нарушение созревания здоровых клеток, а появление вначале одной, а затем (из нее) множества опухолевых клеток — лейкозного клона.