Sorafenib

Gdy ATH: L01XE05

Farmakologiczne działanie

Farmakodinamika
Sorafenib jest inhibitorem kinazy multi-. Zmniejsza proliferatiou opuholvyh komórek in vitro. Wyświetlanie, że sorafenib ogarnia wiele wewnątrzkomórkowe kinazy (c-CRAF, Nice nice и мутантную) oraz kinazy, znajduje się na powierzchni komórki (ZESTAW, FLT- 3, PRAWO, VEGFR-1, CYTARABINA- 2, CYTARABINA-3 i PDGFR- ß). Uważa się, że niektóre z tych kinaz zaangażowanych w sygnalizacji systemy komórek nowotworowych, w procesie angiogenezy i apoptozy. Sorafenib hamuje wzrost guzów raka komórek wątroby i nerki raka u ludzi.

Farmakokinetyka
Po otrzymaniu sorafenib tabletki, jego średnia biodostępność względna 38-49%. Okres półtrwania sorafenib jest około 25-48 godzin. Otrzymujący powtarzane dawki sorafenib dla 7 dni spowodowało -7 2,5 x wzrost akumulacji porównaniu przy pojedynczej dawki.

Stężenie równowagi sorafenib w osoczu osiągane w ciągu 7 dni, stosunek stężenia maksymalne/minimalne jest mniej niż 2.

Wchłanianie i dystrybucja

Maksymalne stężenia (Z_maks) sorafenib w osoczu osiągane po ok. 3 godzin po spożyciu. Gdy wraz z żywności z umiarkowaną zawartość tłuszczu, biodostępność sorafenib biodostępność zbliżona do prandial. Po podaniu z żywności o wysokiej zawartości tłuszczu, biodostępność jest zmniejszona o około 29 % w porównaniu z przyjmowania leku na pusty żołądek. Przy powoływaniu doustne dawki, przekraczając 400 mg 2 raz dziennie, średnio z_maks i powierzchni pod krzywą "stężenie czas" (AUC) nie zwiększa się proporcjonalnie do.

Białka Kontakt – 99.5 %.

Metabolizm i wydalanie

Sorafenib metabolizm jest podawany, głównie, w wątrobie przez utlenianie, izofermentom za pośrednictwem CYP3A4, a także przez glukuronirovania, za pośrednictwem UGT1A9. Koniugatów sorafenib mogą być podzielone w przewodzie pokarmowym ze względu na aktywność bakterii glucuronidase, która pozwala reabsorbirovat′sâ nekon″ûgirovannomu środków leczniczych. Jednoczesne zastosowanie neomycyny ma wpływ tego procesu, zmniejszenie średniej biodostępność sorafenib do 54 %.

Kiedy dochodzi do równowagi w sorafenib stanowiły około 70-85 %. Zidentyfikowane 8 metabolity sorafenib, 5 z nich wykryto w osoczu. Główny metabolit krążących w osoczu sorafenib – N-tlenek pirydyny, ma in vitro aktywność, podobne do działalności sorafenib, i jest w przybliżeniu 9-16%.

Będąc w środku dawki 100 mg sorafenib w postaci roztworu do 14 dni wyświetlane 96% z przypisaną dawki, 77% wydalane w kale, 19% – z moczem w postaci glukuronidov. Niezmodyfikowanej sorafenib, w ilości 51% z przypisaną dawki, zdefiniowane w Calais.

Farmakokinetyka w specjalne populacje

Analiza danych demograficznych wskazują, że, korekty dawkowania w zależności od wieku i płci nie jest wymagane.

Dzieci
Brakuje danych na farmakokinetykę leków u dzieci.

Niewydolność nerek
Farmakokinetiku sorafenib studiował po przyjęciu pojedynczej dawki 400 mg w pacjentów z normalnych czynności nerek oraz u pacjentów z światło (klirens kreatyniny (CC) 50-80 ml / min.), srednetâželym (KK od 30 do < 50 ml / min.) i ciężkich (CC < 30 ml / min.) zmniejszenie czynności nerek, nie wymagający dializy. Wpływ zmniejszenie czynności nerek na farmakokinetiku sorafenib nie jest wykrywany. Dla pacjentów z światło, srednetâželym lub ciężki spadek czynności nerek, nie wymagające hemodializy, konieczność zmniejszenia dawki nie istnieje.

Niewydolność wątroby
Sorafenib pojawia się, głównie, wątroba. U pacjentów z łagodnym (Klasa i klasyfikacji Child-Pugh) lub średnie (Klasa w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzenia czynności wątroby, Parametry farmakokinetyczne sorafenib były takie same, jak u pacjentów z normalnego funkcjonowania wątroby. U pacjentów z ciężką naruszenia wątroby (Klasa z klasyfikacji Child-Pugh) Farmakokinetyka sorafenib nie jest znany.

Świadectwo

• Przerzutowego raka nerki.
• Rak wątrobowokomórkowy.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na sorafenibu lub inny składnik leku.
• Ciąża i laktacja.
• Dzieciństwo (Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone).

Ostrożnie:

• Kiedy chorób skóry,
• nadciśnienie,
• z zwiększone krwawienie lub krwawienie zaburzenia,
• niestabilna dławica piersiowa,
• wystąpienia zawału serca,
• Podczas terapii z irynotekanu i wraz z docetaxel.

Dawkowanie i Administracji

Rekomendowana dzienna dawka sorafenib jest 800 mg (4 dla tabletek 200 mg). Dzienna dawka przewidziana jest w dwóch etapach (2 Tabletki 2 raz dziennie), lub między posiłkami, albo z żywności, zawierające niskiej lub umiarkowane ilości tłuszczu. Pigułki z, w szklance wody. Leczenie kontynuuje się aż do, tak długo, jak Farmakokinetyka leku lub pojawienie się jego niedopuszczalne toksyczności. Rozwój potencjału działań niepożądanych leków może wymagać przerwania lub zmniejszenia dawki sorafenib. Jeśli niezbędne dawki sorafenib może być zmniejszona do 400 mg 1 raz dziennie.

Zalecenia dla zmniejszenia dawki sorafenib w rozwoju toksyczności skórnej:

Oddzielne grupy pacjentów

Dzieci

Nie zostało ustalone bezpieczeństwo i skuteczność sorafenib przydział dzieci.
Dostosowanie dawki, W zależności od wieku pacjenta (starszy 65 lat), seks lub ciało waga, nie wymagane.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjentów z zmniejszenie wątroby i klas i Child-Pugh klasyfikacji dostosowanie dawki nie jest wymagane. Leczenia sorafenibom chorych na zmniejszenie wątroby Klasa z Child-Pugh klasyfikacja nie jest znany.

Upośledzoną funkcją nerek

Pacjentów z światło, średnich i ciężkich nerek człowieka (bez dializy) nie wymagają mniejszej dawki sorafenib. Wykorzystanie sorafenib w leczeniu pacjentów, hemodializa, nieznany. U pacjentów z ryzykiem człowieka nerek musi monitorować bilans vodno-elektrolitny.

Efekt uboczny

Następujące działania niepożądane, w aplikacji Neksavara, rozprowadzane częstość według następującej gradacji: Często (?1/10), często (z >= 1/100 do <1/10) rzadko (z >= 1/1000 do <1/100).

Z układu krwiotwórczego: bardzo często limfopenia; często - leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość.

Układu sercowo-naczyniowego: bardzo często krwawienie (tym, krwawienie z przewodu kišečnogotrakta, dróg oddechowych i krwawienie w mózgu), wysokie ciśnienie krwi; często Zastoinową niewydolność serca, "przypływy krwi do osoby", rzadko Hipertonicznego Kriz, niedokrwienia mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego.

Układ oddechowy: często chrypka; rzadko CSF, zjawisko, podobne do intersticial′nymi choroby płuc (zapalenie płuc, promieniowania zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowe zapalenie płuc, zdefiniowanych signes pneumonit, zapalenie płuc).

Od strony przydatki skóry i skóry: bardzo często-wysypka, łysienie, dłoniowo-podeszwowa eritrodizesteziya, эritema, swędzenie; często exfoliativei zapalenie skóry, trądzik, xerosis, łuszczenie skóry; rzadko zapalenie mieszków włosowych, wyprysk, rumień wielopostaciowy, keratoakantoma/płaskonabłonkowego raka skóry, Zespół Stevensa-Johnsona.

Na części układu pokarmowego: bardzo często biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha; często zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach, glossodiniya, niestrawność, dysfagia, anoreksja, zaparcie; rzadko-choroba refluksowa przełyku, nieżyt żołądka, zapalenie trzustki, CPMSR przewodu pokarmowego, Zwiększone poziomy bilirubiny (w tym żółtaczka), zapalenie pęcherzyka żółciowego, kholangit.

Od układu nerwowego: często obwodowej neuropatii czuciowych; odwracalne èncefalopatičeskij zespół.

Zaburzenia psychiczne: często depresja.

Aparaty systemu: często szum w uszach

Na części układu mięśniowo: często bóle stawów, bóle mięśni.

Ze strony układu moczowo-płciowego: często-niewydolności nerek.

Przez funkcję reprodukcyjną: często erekcji; rzadko ginekomastia.

Na części układu hormonalnego: rzadko-niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy.

Na część układu immunologicznego: rzadko reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i uli).

Naruszenia parametry laboratoryjne: bardzo często hypophosphatemia, podwyższony poziom amylazy i lipazy.;
często tranzithornoe wzrost transaminaz (IS, GOLD);
rzadko odwodnienie, giponatriemiya, tranzithornoe poziom fosfatazy alkalicznej, odchylenie od normy wartości międzynarodowych stosunków znormalizowana (INR) i protrombiny.

Inny: bardzo często zmęczenie, zespół bólowy różnych lokalizacji (w tym ból w jamie ustnej, ból brzucha, w obszarze bólu nowotworowego, ból głowy, bóle kończyn); często zmęczenie, objawy grypopodobne, gorączka, utrata masy ciała; rzadko – przystąpienie wtórnych infekcji.

W dodatku, podczas prób klinicznych Neksavara rzadko zgłaszane po medycznie istotnych niepożądanych zdarzeń: tranzitornaya atak ishemicheskaya, niemiarowość, zakrzepowo-zatorowej. Dla tych niepożądanych zjawisk nie potwierdzono związek przyczynowy z wykorzystaniem Neksavara.

Randomizowanych badań kontrolowanych, zaprojektowany, aby porównać bezpieczeństwo i skuteczność carboplatina i MZIOS w połączeniu z lub bez sorafenibom u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca nie (NSCLC) IIIB-IV etap, wcześniej nie leczonych chemioterapią, Został zatrzymany na podstawie opinii niezależnych danych komitetu monitorującego, że badania nie spełniają swój główny cel ostateczny – wzrost ogólnej przetrwania. Działania niepożądane, z badania, ogólnie zgodne z profilem bezpieczeństwa znane sorafenib, carboplatina i produkcja. Ale, w grupie pacjentów z płaskonabłonkowy rak płuc, leczonych karboplatyna oraz MZIOS w połączeniu z sorafenibom, charakteryzował się do zwiększonej śmiertelności w porównaniu do pacjentów, odbiera tylko karboplatyna oraz MZIOS (współczynnik ryzyka 1.81, 95 %; przedział ufności 1.19-2.74). Ustalenia przyczyny tego zjawiska zostały zidentyfikowane.

Przedawkować

W przypadku przedawkowania może zwiększyć wyżej wymienionych działań niepożądanych, przede wszystkim reakcje skóry i biegunka. Leczenie objawowe. Antidotum na sorafenibu nie znany.

Interakcje

Induktory CYP3A4: Przygotowania, pobudzanie aktywności CYP3A4 (np, ryfampicyna, fenytoina, Karbamazepina, fenobarbital, deksametazon i preparaty, zawierające wyciąg z ziela dziurawca) można zwiększyć metabolizm sorafenib i, tak więc, zmniejszenie jej stężenie w organizmie.

Inhibitorów CYP3A4: Kliniczne farmakokinetycznych interakcji sorafenib z zitohroma inhibitorów CYP3A4 jest mało prawdopodobne.

CYP2C9 podłoża: Jednoczesne przyjmowanie sorafenib i warfaryny nie doprowadził do zmiany czasu protrombinowego średniej i międzynarodowych stosunków znormalizowana (INR) w porównaniu z placebo. Jednak zaleca się regularne oznaczanie INR u wszystkich pacjentów, odbieranie mieszane leczenie warfaryną i sorafenibom.

Substraty specyficzne izoformy grupy Cytochromu P450: sorafenib ani hamuje, Nie wywołuje izoenzymu Cytochromu P450 grupy.

Połączeniu z innymi lekami, protivoopujolevami: sorafenib nie wpływa na farmakokinetiku gevetabina i Oksaliplatyna. Jednoczesne mianowania sorafenib i doksorubicyny prowadzi zwiększenie maksymalnego stężenia (IGC) doksorubicyną w 21%. Wraz z mianowaniem sorafenib i irinotekana, aktywny metabolit SN-38, która jest dalej metabolizowany, obejmujące UGT1A1, KMSR (IASC) SN-38 na 67-120% i wzrost IPC w irinotekana 26-42 %. Znaczenie kliniczne dane obserwacyjne nie jest znany. Jednoczesne stosowanie docetaksela (przez 75 lub 100 mg / m² Raz przez każdego 21 dzień) i sorafenib (200 lub 400 mg 2 razy dziennie z 2 przez 19 dzień podczas 21-dniowego cyklu) z 3 dniowych odstępach przed i po nominacji docetaksela towarzyszy wzrost AUC i C_maks docetaksela, odpowiednio, w 36-80 % i 16-32 %. Wraz z mianowaniem sorafenib i docetaksela uważać.

Neomycyna

Jednoczesne stosowanie neomycyna, ogólnoustrojowe leki przeciwbakteryjne, stosowane dla zwalczania florę żołądkowo-jelitową, wpływ na krążenie enterogepaticescuu sorafenib, wynikające z powyższego zmniejszenie narażenia sorafenib. U zdrowych ochotników, otrzymane w trakcie 5 dni neomycyna, średnia biodostępność sorafenib został zredukowany do 54%. Kliniczne znaczenie tych danych nie jest znany. Wpływem innych antybiotyków studiował, ale będzie, najprawdopodobniej, zależy zdolność do zmniejszenia aktywności glucuronidase.

Ostrzeżenia

Leczenie Sorafenibom powinno być pod nadzorem specjalisty z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Podczas terapii powinien być okresowo kontrolowany sorafenibom krwi obwodowej (w tym leikocitarnuu formuły i płytek krwi).

Najczęstsze reakcje niepożądane podczas odbierania sorafenib były reakcje skórne w okolicy kończyn (Palmar-objaw èritrodizèsteziâ) a wysypka. W większości przypadków były one 1 i 2 nasilenie i wystawił, głównie, podczas pierwszych sześciu tygodni leczenia sorafenibom. W leczeniu skóry toksyczne reakcje można użyć lokalnej leków z objawami działania. Jeśli ty potrzebować wobec zatykać leczenia i/lub zmieniać dawki sorafenib lub, w poważne lub powtarzające się przypadki reakcji skóry, Terapia sorafenibom zastąpić.

Pacjenci, leczonych sorafenibom, to zarejestrowany wzrost częstości występowania nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze zazwyczaj nosił lekki lub umiarkowany, na początku leczenia i opór standardowe leczenie leki antigipertenzivei. Podczas leczenia sorafenibom należy regularnie monitorować ciśnienie krwi i dostosować jego zwiększone leczenie hipotensyjne. W przypadkach ciężkich lub odporne na nadciśnienie lub kiedy PNDs krizov, Mimo odpowiednie leczenie hipotensyjne, należy rozważyć zakończenie leczenia sorafenibom.

Sorafenib może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Ciężkie krwawienie są rzadkie. Kiedy widzisz jakiekolwiek krwawienia, wymaga interwencji medycznej, należy rozważyć przerwanie leczenia sorafenibom.

Wspólne wyznaczeniu warfaryny i sorafenib u niektórych pacjentów były rzadkie epizodów krwawienia lub zwiększenie międzynarodowej znormalizowaną stosunków (INR). Wspólne wyznaczeniu warfaryny i sorafenib potrzebuje regularnych oznaczania czasu protrombinowego, INR, kliniczne objawy krwawienia.

W przypadku interwencji chirurgicznych, zaleca się czasowe zawieszenie terapii z ostrożności elementy sorafenibom. Obserwacje kliniczne, wznowienia odbierania sorafenib po interwencji chirurgicznej, bardzo rzadko. W związku z tym decyzji w sprawie wznowienia sorafenibom terapii po zabiegach operacyjnych powinny być oparte na klinicznej oceny adekwatności gojenie ran.

Kiedy występowania niedokrwienia lub zawału serca powinny być czasowo lub trwale zakończenie terapii sorafenibom. CPMSR przewodu pokarmowego występuje rzadko i opisane poniżej 1% pacjentów, leczonych sorafenib. W niektórych przypadkach te wydarzenia nie były związane guzy w jamie brzusznej. W przypadku perforacji przewodu pokarmowego
pokarmowego leczenie sorafenibom powinno zostać zniesione.

Nie ma żadnych danych na leczenie sorafenibom u pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby (Klasa z klasyfikacji Child-Pugh). Ponieważ pojawia się sorafenib, głównie, wątroba, u pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby, może zwiększyć lek.

Wystrzegaj się wyznaczyć sorafenib wraz z leków, które są metabolizowane/wydalany głównie związanych z UGT1A1 (np, irynotekanu).

Jednoczesne stosowanie docetaksela (75 lub 100 mg / m2) i sorafenib (200 lub 400 mg 2 raz dziennie) z 3-dniowych odstępach przed i po nominacji docetaksela towarzyszy wzrost AUC docetaksela dla 36-80%. Wraz z mianowaniem sorafenib i docetaksela uważać.

Jednoczesne stosowanie neomycynę może prowadzić do zmniejszenia biodostępność sorafenib.

Ciąża, laktacja, wpływ na płodność.

Kobiety powinny unikać ciąży podczas leczenia sorafenibom. Kobiety z zachowanych zdolności reprodukcyjnej, aby informować o potencjalnych zagrożeniach sorafenib do płodu, który obejmuje wady wrodzone, problem przeżycia toksyczności zarodka i płodu. Podczas i za co najmniej 2 tygodnie po sorafenibom terapii należy użyć niezawodne metody antykoncepcji.

Nieznany, Czy to jest przydzielone sorafenib mleko kobiece. Ponieważ wiele leków przenika do mleka matki, a efekt sorafenib u niemowląt nie były badane są, kobiety powinny zrezygnować z karmienia piersią podczas leczenia sorafenibem.

Nie przeprowadzono badań sorafenib u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach pokazuje Toksyczność reprodukcyjną sorafenib, w tym zdolności substancji do wywoływania wady. W doświadczeniach na szczurach wykazały,, że sorafenib i jego metabolity przenikają przez łożysko. Spodziewany, że sorafenib hamuje angiogenezę u płodu. Zwierzęta wskazały, że sorafenib mleka i/lub jego metabolity.