Lapatynib

Gdy ATH:
L01XE07

Farmakologiczne działanie

Środek przeciwnowotworowy, odwracalne, selektywnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego tyrozynowej. Wiąże się z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (naskórka growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 m).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Wyniki wykazały, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Farmakokinetyka

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 do 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 nie (zakres 0-1.5 nie). Сmах достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.

Cssmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. Zwiększa AUC 3 i 4 czasy, Cmax приблизительно в 2.5 i 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, odpowiednio.

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (więcej niż 99%) с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином плазмы крови.

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Stan równowagi uzyskuje się po 6-7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 nie.

В основном выводится кишечником – średnia 27% w postaci niezmienionej, mniej 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 punkty w klasyfikacji Child-Pugh, n = 8) и тяжелых (>9 punkty w klasyfikacji Child-Pugh, n = 4) zaburzenia czynności wątroby. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% i 85% odpowiednio.

Świadectwo

Распространенная и/или метастазирующая злокачественная опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-Receptory, в составе сочетанной терапии с капецитабином, pacjentów, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Schemat dawkowania

Лапатиниб применяют в комбинации с капецитабином.

Рекомедуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg 1 czasu /, codziennie. Лапатиниб принимают за 1 godziny przed lub po 1 h po posiłku.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, czyli. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, Nie należy.

Одновременно применяют капецитабин по специальной схеме.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 mg /) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Решение о прекращении применения или изменении дозы лапатиниба может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов соответствует 2 степени и более по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. При снижении уровня токсических эффектов снизился до 1 степени и менее лечение может быть возобновлено в дозе 1250 мг/ В случае повторного возникновения токсических эффектов дозу лапатиниба следует уменьшить до 1000 mg /

Efekt uboczny

Монотерапия лапатинибом

Z układu pokarmowego: Często – anoreksja, biegunka (которая может приводить к дегидратации), nudności, wymioty; czasami – giperʙiliruʙinemija, zwiększenie aktywności AlAT, IS, Fosfatazy alkalicznej.

Układu sercowo-naczyniowego: często – zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (90% – objawowy). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% pacjentów (duszność, niewydolność serca, kołatanie serca).

Układ oddechowy: czasami – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Reakcje skórne: Często – wysypka (w tym trądzik).

Z korpusu jako całości: Często – słabość.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Z układu pokarmowego: Często – niestrawność.

Reakcje skórne: Często – xerosis.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

Z układu pokarmowego: Często – zapalenie jamy ustnej, zaparcie, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

Reakcje skórne: Często – dłoniowo-podeszwowa eritrodizesteziya.

Z korpusu jako całości: Często – mukozit.

Na części układu mięśniowo: Często – боли в спине и конечностях.

CNS: Często – bezsenność; często – ból głowy.

Przeciwwskazania

Ciąża, laktacja (karmienie piersią), повышенная чувствительность к лапатинибу.

Ostrzeżenia

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, z doświadczeniem w chemioterapii.

С осторожностью следует применять при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения капецитабина при сочетанном применении с лапатинибом.

Перед началом лечения необходимо оценить уровень фракции выброса левого желудочка. Во время лечения следует контролировать уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить снижения данного показателя ниже допустимых значений. Лечение лапатинибом следует прекратить в случае снижения фракции выброса до 3 степени или более, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/ и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 tygodni leczenia, zwykle, ограничивает длительность проводимой терапии.

В период лечения пациенты должны находиться под наблюдением для выявления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

При первых симптомах диареи рекомендуется назначение противодиарейных препаратов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (PO / in), приостановление приема лапатиниба или его отмена.

Przed rozpoczęciem leczenia, następnie co miesiąc, либо по клиническим показаниям следует контролировать показатели функции печени (Aktywność aminotransferaz, Fosfatazy alkalicznej, zawartość bilirubiny). При тяжелом нарушении функции печени лечение лапатинибом следует прекратить, повторное лечение не проводят. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы. У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.

Опыта применения препарата у детей нет

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (pacjentów w podeszłym wieku).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i mechanizmów zarządzania

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Niemniej jednak, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, wymagające szybkiej reakcji.

Interakcje

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (np, ketokonazol, itrakonazol, sok grejpfrutowy) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 mg /, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Ale, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (np, ryfampicyna, Karbamazepina, fenytoina) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/ до 4500 мг/ Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

To nie jest wykluczone, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеина P (np, digoksina), BCRP (np, топотекана) и ОАТР1В1 (np, розувастатина).