Fluwastatyna

Gdy ATH:
C10AA04

Charakterystyka.

Fluwastatyna (sól sodowa) — ГИГРОСКОПИЧНЫЙ ПОРОШОК ОТ БЕЛОГО ДО СЛАБО-ЖЕЛТОГО ЦВЕТА, rozpuszczalny w wodzie, etanol i metanol. Waga molekularna 433,46.

Farmakologiczny akcja.
ГИПОХОЛЕСТЕРИНЕМИЧЕСКОЕ.

Aplikacja.

Według Physicians Desk Reference (2009), флувастатин натрия показан взрослым (starszy 18 lat):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, trójglicerydy, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

dzieci i młodzieży:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (Włącznie. ранняя ИБС у родственников);

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, ciąża, karmienie piersią.

Obowiązywać ograniczenia.

Wiek do 10 lat (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

Ciąża i karmienie piersią.

Przeciwwskazane w ciąży. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, być może, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 mg / kg / dzień. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 mg / kg, которая была токсической для самки-матери.

Badania, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 i 24 mg / kg / dzień, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. Oprócz, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 i 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 lub 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 dni po porodzie.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, Należy przerwać leczenie, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

Działania Kategoria spowodować FDA - X. (Badania na zwierzętach wykazały badania kliniczne lub naruszenie płodu i / lub nie ma dowodów na ryzyko działań niepożądanych na płód ludzki, uzyskane w badaniach i praktyce; ryzyko, związany z zastosowaniem leków w ciąży, większe niż potencjalne korzyści.)

Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Skutki uboczne.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) pacjentów, получавших флувастатин натрия в виде капсул, przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych (продолжительность лечения — от 1 do 36 miesięcy lub więcej, среднее значение — 16 Miesięcy). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) pacjentów, placebo. Intensywność działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.

W kontrolowanych badaniach klinicznych 3,9% (36/912) pacjentów, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 mg, przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (Kapsułki, retard tabletki), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

Stół

Skutki uboczne, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 i 40 мг ежедневно или 40 mg dwa razy dziennie)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 mg

NA – данные отсутствуют

Poniżej są skutki uboczne, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: skurcze mięśni, bóle mięśni, miopatia, raʙdomioliz, bóle stawów.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, Paraliż Bella), drżenie, zawroty głowy, zawrót głowy, utrata pamięci, parestezje, perifericheskaya neuropatia, периферический паралич, zaburzenia psychiczne, alarm, bezsenność, depresja.

Reakcje nadwrażliwości: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, волчаночно-подобный синдром; polimialgia reumatyczna, zapalenie naczyń, plamica, małopłytkowość, leukopenia, gemoliticheskaya niedokrwistość, увеличение скорости оседания эритроцитов, eozinofilija, artretyzm, bóle stawów, pokrzywka, astenia, nadwrażliwość, gorączka, dreszcze, płukania, złe samopoczucie, duszność, toksyczna martwica naskórka, rumień wielopostaciowy (w tym zespół Stevensa-Johnsona).

Układ pokarmowy: zapalenie trzustki, zapalenie wątroby (включая хронический активный гепатит), żółtaczka cholestatyczna, жировые изменения в печени и редко — цирроз, piorunującej martwicy wątroby, gepatoma; anoreksja, wymioty.

Dermatologiczne: łysienie, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, odbarwienie, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Reprodukcyjne: ginekomastia, utrata libido, zaburzenia erekcji.

Офтальмологические: Postęp zaćmy (zaćma), oftalmoplegii.

Отклонения лабораторных показателей: Elewacja aminotransferaz, Fosfatazy alkalicznej, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; choroby tarczycy.

Najczęstsze działania niepożądane, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

Współpraca.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (cm. oraz "Środki ostrożności").

Studia in vitro widać, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

Studia na żywo widać, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% i C_maks на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

Fluwastatyna (20 mg / dobę) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 czasy, C_maks - W 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 pacjentów, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_maks na 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

Erytromycyna (Pojedyncza dawka 500 mg) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 mg / dobę).

Совместное применение флувастатина (40 mg) и итраконазола (100 mg / dzień dla 4 dni) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 mg 2 raz dziennie) или гемфиброзила (600 mg 2 raz dziennie) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) zwiększa C_maks fluwastatyna (40 mg) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_maks фенитоина на 5% i AUC 20%. Pacjenci, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 mg) zwiększa C_maks и AUC диклофенака на 60 i 25% odpowiednio.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 mg / dobę) и толбутамида (1 g) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N = 32), назначение флувастатина (40 mg 2 dwa razy dziennie 14 dni) вызывало повышение C_maks, AUC i T_1/2 глибенкламида на 50, 69 i 121% odpowiednio. Glibenklamid (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_maks и AUC флувастатина на 44 i 51% odpowiednio. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Jednakże u pacjentów, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 mg 2 raz dziennie.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_maks (43, 70 i 50% odpowiednio) i AUC (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_maks (59%) i AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах in vitro по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 mg) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 mg / dzień dla 8 dni), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Dlatego pacjenci, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Przedawkować.

LD₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 mg (w postaci kapsułek), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 mg dla 2 Słońce. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (IS, GOLD).

Leczenie: objawowy, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. Obecnie nie wiadomo,, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Dawkowanie i Administracji.

Wewnątrz, niezależnie od posiłku. Pacjenci, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 mg (1 czapki.) lub 80 mg (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 mg 2 wstęp (Kapsułki 40 mg 2 raz dziennie). Pacjenci, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, Dawka początkowa - 20 mg. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (obserwowany przez 4 tygodni leczenia) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

Dla dzieci: Zalecana dawka początkowa 20 mg.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

Środki ostrożności.

Przed rozpoczęciem leczenia, przez 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, gemfibrozyl, эритромицином или никотиновой кислотой. W badaniach klinicznych w 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 mg (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

Ostrzeżenia.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, zespół nerczycowy, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 mg / dL (<4,5 mmol / l) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 mg / dL (>4,5 mmol / l) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 Słońce, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, przynajmniej, przez 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.