Entakapon

Gdy ATH:
N04BX02

Farmakologiczne działanie

Farmakologiczne działanie – przeciwparkinsonowskich. Inhibitory COMT.

Entakapon jest nowa klasa leków - inhibitorów katecholo-O-metylotransferazy (Komt). Lek ten jest odwracalny, specyficzne i działającym głównie obwodowo, który został zaprojektowany do jednoczesnego stosowania z lewodopą. Entakapon, enzym hamowanie COMT, hamuje metabolizmu degradacji lewodopy i przekształcając go w 3-O-metyldopy (3-UMD). Prowadzi to do zwiększenia biodostępności lewodopy i zwiększenie ilości lewodopy, osiągnąć mózg. Działanie potwierdzone przez entakaponu badaniach klinicznych, w których wykazano,, że łączne stosowanie entakaponu z lewodopą zwiększa "na" czas 16% i zmniejsza "OFF" na 24%.

Entakapon hamują enzym COMT głównie w tkankach obwodowych. Hamowanie erytrocytów COMT wyraźnie zależy od stężenia w osoczu entakaponu, wskazaniem odwracalny charakter hamowania COMT.

Farmakokinetyka

Absorpcja entakaponu charakteryzuje się dużą zmiennością. Maksymalne stężenie w osoczu (C max ) Osiągnął około 1 godzin po zażyciu tabletki entakapon, Zawiera 200 mg. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w "pierwszego przejścia" przez wątrobę. Po biodostępność po podaniu doustnym wynosi około entakaponu 35%. Pokarm nie wpływa znacząco na wchłanianie entakaponu.

Entakapon jest szybko rozprowadzane do tkanek obwodowych. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 20 l. O 92% dawki jest wydalane z fazy B, półtrwania jest bardzo krótki i wynosi 30 protokół.

Entakaponu ma wysoki stopień wiązania z białkami osocza, głównie z albuminą. Gdy zakres terapeutyczny stężenie niezwiązanej frakcji w ludzkim osoczu wynosi około 2%. Terapeutyczny zakres stężeń entakapon nie wypiera ze względu na inne leki białek, charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania (np, warfaryna, kwas salicylowy, fenylbutazon lub diazepam). Substancje w stężeniach terapeutycznych lub większych, z kolei, aby nie przemieszczać w znacznym stopniu entakaponu z powodu białek osocza.

Niewielka ilość entakaponu, który (E)-izomer, Okazuje się (Z)-izomer. (E)-Izomer 95% Wielkość pola powierzchni pod krzywą stężenie-czas "" (AUC) entacapone. Pozostały 5% w górę (Z)-izomer i ilości innych metabolitów prześledzić.

O 80-90% dawki jest wydalane z kałem entakaponu (Mimo, że badania kliniczne, przeprowadzone na ludziach, dane te nie zostały jeszcze w pełni potwierdzone). O 10-20% Lek jest wydalany w moczu, a przede wszystkim (95%) w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym. Niemodyfikowana entacapone w moczu wynosi jedynie w śladowych. Znalezione wśród metabolitów w moczu tylko 1% Przedstawiciele związków, powstały w wyniku reakcji utleniania. Całkowity klirens entakaponu wynosi około 800 ml / min.

Parametry farmakokinetyczne entakaponu u dorosłych młodych i starych. Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, co prowadzi do podwyższenia jej stężenia w osoczu w fazie ssania, faza eliminacji i. Niewydolność nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Niemniej jednak, w leczeniu pacjentów z, hemodializa, Należy brać pod uwagę konieczność wydłużenie odstępów między dawkami leku.

Świadectwo

Jako uzupełnienie leczenia lewodopą / benserazydem lub lewodopą / karbidopą.

W leczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi końca dawki w miarę, gdy zastosowanie powyższych preparatów łączonych nie prowadzi do stabilizacji.

Schemat dawkowania

Entacapone mianowany wnętrze, jednocześnie z każdą dawką lewodopy / karbidopy lub lewodopy / benzerazyd. W przypadku jednoczesnego stosowania entakaponu z instrukcjami lewodopy na stosowanie tych leków nie są zmieniane.

Entakapon można przyjmować z jedzeniem, i post.

Jedna tabletka, Zawiera 200 mg entacapone, razem z każdej dawki leku, składający się z lewodopą i inhibitorem dekarboksylazy dopy.

Entakapon wzmaga działanie lewodopy. O, w celu zmniejszenia efektów ubocznych dopaminergicznych lewodopy (w tym dyskinezy, nudności, wymioty i omamy) w pierwszych dniach i tygodniach po rozpoczęciu leczenia często niezbędne korekty entakapon schematu dawkowania lewodopy. Dobową dawkę lewodopy należy zmniejszyć o około 10-30%, zarówno poprzez zwiększenie odstępów między dawkami, i / lub zmniejszenie dawki pojedynczej, kierując się stanu klinicznego pacjenta.

W przypadku zakończenia leczenia entakaponem, do osiągnięcia odpowiedniej kontroli objawów choroby Parkinsona, musi być "skorygowany reżim dawkowania innych leków przeciw chorobie Parkinsona, szczególnie lewodopy .

Pod wpływem biodostępność entakaponu lewodopy z normą lewodopy / benserazyd zwiększa jeszcze kilka (na 5-10%), niż lewodopą / karbidopą. Dlatego też, na początku leczenia u pacjentów entakaponu, wziąć lek lewodopy / benserazydu, Może to wymagać znacznego obniżenia dawki lewodopy.

W niewydolności nerek na farmakokinetykę entakaponu nie zmienia, Więc, Nie ma potrzeby, aby zmienić dawkowanie. Pacjenci, hemodializa, musi być, Jednak, mieć na uwadze możliwość zwiększenia odstępów między dawkami leku.

Pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagany tryb korekcji.

Efekt uboczny

Często – dyskineza, nudności i zabarwienie moczu (Mocz może nabyć czerwonawo-brązowy kolor, jest to zjawisko nieszkodliwe.

Często – biegunka, Nasilenie objawów choroby Parkinsona, zawroty głowy , ból brzucha, bezsenność, suche usta, zmęczenie, omamy, zaparcie, dystonia, zwiększone pocenie, giperkineziya , ból głowy, kurcze nóg, dezorientacja, koszmary, upuść, hipotonia ortostatyczna, zawroty głowy i drżenie wyrażone.

Większość działań niepożądanych, entakaponu, związane ze zwiększoną aktywnością dopaminergiczną i występują zwykle na początku leczenia. Przez zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza ciężkość i częstość występowania tych zjawisk.

Entakaponu spowodowane działania niepożądane są zwykle łagodne lub umiarkowanie wyrażone. Powodem zatrzymania leczenia entakaponem zdarzenia niepożądane były zwykle z przewodu pokarmowego (np, biegunka, 2,5%) i objawy dopaminergiczne (np, dyskinezy, 1,7%).

Przy użyciu entakapon, w porównaniu z placebo, częściej obserwowane zjawisko takie jak dyskinezy (27%), nudności (11%), biegunka (8%), ból brzucha (7%) i suchość w ustach (4,2%).

Niektóre działania niepożądane, Taki jak dyskineza, nudności i ból brzucha, mogą występować częściej, gdy większe dawki entakaponu (1,4-2,0 g dziennie), niż przy użyciu niższych dawek.

Istnieją doniesienia o niewielki spadek stężenia hemoglobiny , hematokrytu i czerwone komórki krwi podczas leczenia entakaponem. Podstawą tego mechanizmu może leżeć zmniejszenie wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego. Podczas przedłużonego (6 miesiąc) Leczenie entakapon klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia hemoglobiny zaobserwowano 1,5% pacjentów.

Istnieją rzadkie doniesienia o istotnych klinicznie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość.

Ciąża.

Laktacja.

Zaburzenia czynności wątroby.

Pheochromocytoma (ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego).

Jednoczesne stosowanie entakaponu z nieselektywnych inhibitorów MAO (MAO-A i MAO-B) np, fenelzyną, tranylcyprominę.

Jednoczesne użycie kombinacji entakaponu i selektywnym inhibitorem MAO-A MAO-B selektywnym inhibitorem.

Zauważa w wywiadzie Złośliwy zespół neuroleptyczny i / lub rabdomiolizy, Nie związany z urazem.

Wiek do 18 lat (w przypadku braku danych klinicznych w tej grupie wiekowej).

Ciąża i laktacja

Jak doświadczenie z entakaponu u kobiet w ciąży nie ma, przepisany lek podczas ciąży nie powinien być.

Ostrzeżenia

Pacjenci z chorobą Parkinsona rzadko rabdomiolizy znakiem ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS). Nie było doniesień o podobnych zjawisk w przypadku entakaponu zostały zgłoszone.

NMS, w tym rabdomiolizy i hipertermii, Charakteryzuje się objawów ruchowych (sztywność, mioklonie, drżenie), zmiany w psychice i świadomości (wzbudzenie, dezorientacja, śpiączka ), zaburzenia układu autonomicznego (tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi) i podwyższony poziom kinazy kreatyniny (CPK) surowica. W niektórych przypadkach może być jedynie kilka z tych objawów.

W kontrolowanych badaniach klinicznych,, gdzie nagle anulowane entacapone, Nie wystąpiły przypadki rabdomiolizy lub CSN. Niemniej jednak, od rzadkie przypadki NMS u pacjentów z chorobą Parkinsona, zostały zgłoszone z nagłym odwołaniu innych leków dopaminergicznych, lekarze powinni być ostrożni, gdy anulowanie entakapon. Jeśli potrzebujesz, aby anulować entakapon, Należy to zrobić powoli. Jeśli, pomimo powolnego znoszenia, objawy występują, Być może trzeba zwiększyć dawkę lewodopy .

Entakapon, Ze względu na mechanizm działania, mogą zmieniać metabolizm oraz nasilać działanie leków, zawierających grupę katecholu. Dlatego entacapone należy stosować ostrożnie u pacjentów, w trakcie leczenia z, metabolizowane przy udziale katecholo-O-metylotransferazy (Komt), np, takie jak rimiterol, Izoprenalinę , adrenalina , noradrenalina, Dopamina , doʙutamin , alfa-metyldopa i Apomorfinę.

Entakapon jest zawsze używany jako dodatek do leczenia lewodopy . Stąd, Ostrzeżenia, związane ze stosowaniem lewodopy, Należy uwzględnić w leczeniu entakaponu. Pod wpływem biodostępność lewodopy z entakapon standardowych podwyżek lewodopą / benserazydem przez 5-10% lepiej, niż lewodopą / karbidopą. W związku z tym, z dodatkiem entakaponu z lewodopą / benserazyd częściej spełniają niepożądanych efektów ubocznych dopaminergicznych. Aby zmniejszyć lewodopę ze względu na skutki uboczne dopaminergicznych często wymagają dostosowania dawki lewodopy w pierwszych dniach lub tygodniach po rozpoczęciu leczenia entakaponem, biorąc pod uwagę stan kliniczny pacjenta.

Entakapon może zwiększyć lewodopy niedociśnienie ortostatyczne wywołane. Należy zachować ostrożność podczas przypisywania pacjentów entakapon, przyjmuje inne leki, które mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne.

W badaniach klinicznych stwierdzono,, że efekty niepożądane dopaminergiczne, np, dyskineza, były częstsze u pacjentów, odbieranie entakaponem i agonistami dopaminy (takie jak bromokryptyna ), selegiliną lub amantadyną , w porównaniu z pacjentami, otrzymujących placebo wraz z entakaponu. Wczesne leczenie entacapone może wymagać dostosowania dawek innych leków przeciw chorobie Parkinsona.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie entakaponu z selegiline (selektywny inhibitor MAO-B), a dawka dzienna selegiliny nie przekracza 10 mg.