Aprepitant

Gdy ATH:
A04AD12

Charakterystyka.

Przeciwwymiotne. Białe lub prawie białe ciało stałe, praktycznie nierozpuszczalny w wodzie,, Trudno rozpuszczalne w etanolu i octanu izopropylu i słabo rozpuszczalny acetonitryl. Waga molekularna 534,43.

Farmakologiczne działanie.
Przeciwwymiotne.

Aplikacja.

Dla zapobiegania wczesnym i opóźnionym nudnościom i wymiotom, powoduje wysokie- umerennoemetogennymi leków przeciwnowotworowych lub (w połączeniu z innymi środkami przeciwwymiotnymi).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość, ciężka niewydolność wątroby (>9 wskazuje na Child-Pugh); Jednoczesne stosowanie z pimozydem, terfenadyna, astemizol i cyzapryd (cm. "Interakcje").

Obowiązywać ograniczenia.

Dzieciństwo (Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania aprepitantu nie badano u dzieci).

Ciąża i karmienie piersią.

Działanie teratogenne. Teratogenne badania, przeprowadzone na szczurach przy użyciu dawek doustnych do 1000 mg / kg dwa razy dziennie (плазменная AUC_{0–24 ч} - O 1,6 narażenia u ludzi w zalecanej dawce) i królików w dawkach doustnych do 25 mg / kg / dzień (плазменная AUC_{0–24 ч} - O 1,4 narażenia u ludzi w zalecanej dawce) nie wykazały zaburzenia płodności lub wad rozwojowych u płodu. Odpowiednie i dobrze kontrolowanych badań klinicznych bezpieczeństwo ciąży nie, Dlatego powoływanie w czasie ciąży nie jest zalecane.

Działania Kategoria spowodować FDA - B. (Badania na zwierzętach wykazały, reprodukcji nie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych na płód, oraz odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży nie zrobiłeś.)

Aprepitant przenika do mleka szczurów. Nieznany, czy aprepitant przydzielane z mleka matki u ludzi. W razie potrzeby, w okresie karmienia piersią należy zastosowanie decydują kwestię zakończenia karmienia piersią ze względu na ryzyko niepożądanego wpływu na niemowlę aprepitantu (potentsialyno rakotwórcze, что показано в исследованиях у грызунов).

Skutki uboczne.

Dwa dobrze kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów, vysokoemetogennuyu otrzymania leczenia przeciwnowotworowego, 544 pacjentów otrzymujących aprepitant 1 cykl chemioterapii. Aprepitant podawano w połączeniu z deksametazonem ondansetronu. W większości przypadków skutków ubocznych, zidentyfikowane w trakcie studiów, To było łagodne do umiarkowanego. W pętli 1 W przybliżeniu zaobserwowano działania niepożądane, 69% pacjentów, poluchavshih aprepitant, w porównaniu do 68% pacjentów, są na standardowej terapii. Tabela poniżej przedstawia niekorzystne skutki, obserwowano częstotliwości ≥3%.

Stół

Skutki uboczne, zaznaczone podczas cyklu leczenia vysokoemetogennoy 1 w trakcie badań klinicznych aprepitant

Oprócz, Mamy zwrócić uwagę na następujące istotne klinicznie działania niepożądane (Częstość występowania >0,5% i wyżej, od standardowej terapii) niezależnie od związku przyczynowego z recepcji aprepitantu:

Organizm jako całość: zwiększona potliwość, obrzęk, pływy, złe samopoczucie, nowotwór złośliwy, ból w obrębie miednicy, wstrząs septyczny, zakażenia górnych dróg oddechowych.

Układu sercowo-naczyniowego: Zakrzepica żył głębokich, Nadciśnienie / niedociśnienie, zawał serca, zatorowość płucna, tachykardia, niedokrwistość, neutropenia z gorączką, małopłytkowość.

Układ trawienny: kwasu refluks, zaburzenia połykania, zaburzenia smaku, niestrawność, dysfagia, bębnica, zaparcie, zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia smaku, zwiększony apetyt, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (GOLD, IS).

Układ nerwowy i narządy zmysłów: Neuropatia obwodowa, neuropatia czuciowa, niepokój, dezorientacja, depresja.

Układ oddechowy: Wydzielanie nazalynaya, zapalenie gardła, zaburzenia głosu, kaszel, duszność, zakażenia dolnych dróg oddechowych, non-small cell lung cancer, zapalenie płuc, niewydolność oddechowa.

Inny: kaliopenia, cukrzyca, utrata masy ciała, osłabienie mięśni, bóle mięśni, bóle mięśni, łysienie, wysypka, dizurija, niewydolność nerek.

Oprócz, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, dezorientacja, perforowany wrzód dwunastnicy.

Współpraca.

Aprepitant yavlyaetsya substratom, umiarkowanym inhibitorem (Zależne od dawki) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. Przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu (w dawce 40 mg lub powtarzanych dawek) może znacznie poprawić klinicznej stężenia w osoczu PM, metabolizm, które odbywa się przy udziale CYP3A4.

Aprepitant nie należy stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyna, astemizol i cyzapryd (cm. "Contra"), ponieważ zależne od dawki hamowanie CYP3A4 cytochromu P450 pod wpływem aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu i potencjalnie poważnych i zagrażających życiu reakcji.

Aprepitant indukuje metabolizm S(-)-warfaryna, tolbutamid. Jednoczesne stosowanie aprepitantu z tych lub innych leków, которые метаболизируются CYP2C9 (takie jak fenytoina), może zmniejszyć ich stężenia w osoczu. Nie stwierdzono wpływu aprepitantu na AUC R(+)- или S(-)-varfarina, Jednak zaobserwowano wspólny wniosek zmniejszenie minimalnego stężenia S(-)-varfarina, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR 14% przez 5 dni po otrzymaniu aprepitant.

Interakcje z lekami, jest substratem przenośnika P-glikoproteiny, mało prawdopodobne, (W badaniach klinicznych wykazano, bez interakcji z digoksyną). Aprepitant nie powoduje klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce antagonistyczne 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, granisetron i gidrodolasetrona (aktivnogo metabolity dolasetron).

Jednocześnie biorąc aprepitant i glikokortykosteroidy był wzrost AUC deksametazonu (połykanie) w 2,2 czasy, dla metyloprednizolonu, Wejście / w, - W 1,3 razy i metyloprednizolonu, принимаемого внутрь — в 2,5 czasy. W związku z tym, w celu osiągnięcia pożądanego efektu standardowej dawki deksametazonu po podaniu w połączeniu z aprepitant zmniejszona o 50%, metyloprednizolonu w / w spadek od około 25%, при назначении внутрь — на 50%.

Przy użyciu aprepitant ze środkami chemioterapeutycznymi, Metabolizm są głównie lub częściowo odbywa się przy udziale CYP3A4 (etopozyd, vynorelbyn, docetaksel i paklitaksel), dawki tych leków nie można regulować. Zaleca się jednak ostrożność przy korzystaniu pacjentów, otrzymywania tych leków, oraz zapewnienie dodatkowego monitorowania. Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę docetakselu zostały zidentyfikowane.

Skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, zawierający etynyloestradiol / noretidron podczas odbioru i 28 dni po otrzymaniu aprepitant może być zmniejszona (podczas leczenia aprepitantem i dla 1 miesięcy od ostatniej dawki aprepitantu należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji).

Jednoczesne doustne midazolamu oraz wzrost wartości AUC midazolamu aprepitantem. Możliwe zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu lub innych benzodiazepin, Metabolizm, którą przeprowadza się z udziałem enzymu CYP3A4 (alprazolam, triazolam), Należy wziąć pod uwagę podczas mianowania tych leków.

Łączne stosowanie z lekami aprepitant, które hamują aktywność CYP3A4, To może prowadzić do zwiększenia stężenia deksametazonu w osoczu, Dlatego należy zachować ostrożność wyznaczyć aprepitant w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np ketokonazol). Jednak jednoczesne stosowanie aprepitantu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np diltiazem) Nie powoduje istotnych klinicznie zmian stężenia deksametazonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z lekami aprepitant, które są silnymi induktorami CYP3A4 (rifampina np), może zmniejszyć stężenie deksametazonu w osoczu, tak więc, zmniejszenie jego skuteczności.

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej odbiór nadciśnienie 1 Stół. aprepitant, dawki zawierającej, porównywalny 230 mg na kapsułkę, w połączeniu z dawką diltiazemu 120 mg 3 dwa razy dziennie 5 dni powodowało zwiększenie AUC aprepitantu 2 razy i jednoczesne zwiększenie diltiazem AUC 1,7 czasy. Te efekty farmakokinetyczne nie powoduje klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG, Tętno i ciśnienie krwi w porównaniu do zmian tych wskaźników tylko podczas robienia diltiazem.

Jednoczesne stosowanie aprepitantu 1 raz dziennie w postaci tabletek w dawce, porównywalny 85 lub 170 mg na kapsułkę, dawki paroksetyny 20 mg 1 raz dziennie powodowało zmniejszenie AUC około 25% i C_maks w przybliżeniu 20% dla aprepitantu, i paroksetyna.

Przedawkować.

Objawy: dostępne dane dotyczące stosowania dużych dawek aprepitantu bez chemioterapii (raz przed 600 mg lub 375 mg na dobę przez 42 dni) świadczy o jej dobrej tolerancji. W 1 pacjent, akceptując 1440 mg aprepitant, Obserwowany senność i bóle głowy.

Leczenie: odstawienie leku, monitorowanie pacjenta; jeśli to konieczne - leczenie objawowe. W związku z przeciwwymiotne działanie aprepitantu PM, wywoływać wymiotów,, nie może być skuteczne. Antidotum nieznane. Hemodializa jest skuteczna.

Dawkowanie i Administracji.

Wewnątrz (niezależnie od posiłku), podczas 3 dni w połączeniu z glikokortykoidów i antagonistów serotoniny 5-HT₃-Receptory. Zalecana dawka: 125 mg dla 1 godzin przed podaniem leków stosowanych w chemioterapii w 1 dzień 80 mg 1 raz dziennie w godzinach porannych 2- i 3-j dni. Podawanie zależy od stopnia przeciwnowotworowej terapii emetogenicity.

Środki ostrożności.

C Należy zachować ostrożność u pacjentów,, podczas przyjmowania leków, jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 udziału (Włącznie. Niektóre leki chemioterapii), tk. Hamowanie CYP3A4 aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie z warfaryną może spowodować istotne klinicznie zmniejszenie INR. Pacjenci, otrzymania długoterminowej terapii warfaryną, powinny być dokładnie monitorowane przez IPN 2 tydzień każdego cyklu chemioterapii, a zwłaszcza 7-10 dni po rozpoczęciu odbioru aprepitantem 3-dniowego programu. Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w trakcie i 28 dni po zabiegu aprepitantu. Podczas leczenia aprepitantem i dla 1 miesięcy po ostatniej dawce należy stosować alternatywne metody antykoncepcji i tworzenia kopii zapasowych.

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (z 5 do 9 wskazuje na Child-Pugh) konieczne jest dostosowanie dawkowania. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml / min), jak również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, hemodializa, konieczne jest dostosowanie dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku (65 i starszych) konieczne jest dostosowanie dawkowania. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od płci i rasy.