Острые лейкозы

Общие принципы диагностики острого лейкоза

Как показывает опыт, в начальной стадии лейкоза клинические проявления отсутствуют: больные чувствуют себя совершенно здоровыми вплоть до повсеместного распространения опухолевых клеток по кроветворной системе, до развития нарушений функций органов в связи с опухолевыми разрастаниями.

Диагноз острого лейкоза может быть установлен только морфологически— по обнаружению несомненно бластных опухолевых клеток в крови и костном мозге. Каких-либо специфических внешних признаков, свойственных начальному периоду острого лейкоза, выявить не удается.

Гематологическая картина острого лейкоза может быть двоякой. При выходе бластных клеток в кровь в лейкограмме определяется характерная для острого лейкоза картина: наличие одновременно молодых — бластных — клеток и зрелых гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов. Если в мазке крови даже и встречаются промиелоциты и миелоциты, их процент при остром лейкозе невелик и картина провала в лейкограмме между молодыми и зрелыми клетками сохраняется. Если же бластные клетки не обрели еще способности к выходу из костного мозга в кровь, но уже привели к каким-то нарушениям в организме, значит, их содержание в костном мозге достаточно высокое. При этом в крови отмечаются лейкопения, анемия, тромбоцито- либо панцитопения.

Во всех случаях повторно обнаруживаемой непонятной цитопении следует считать обязательным исследование пунктата костного мозга. При остром лейкозе практически всегда при наличии в крови цитопении костный мозг содержит десятки процентов бластных клеток. Исключением из этого правила могут быть редкие случаи затяжного начала острого лейкоза, когда бластные клетки обладают выраженным цитопеническим эффектом, но еще не успели дать значительных разрастаний; точно так же при появлении с самого начала острого лейкоза аутоиммунной цитопении (аутоиммунные цитолитические состояния могут осложнять течение любого лейкоза) процент бластных клеток в костном мозге может быть невелик.

Определенные трудности в постановке диагноза острого лейкоза представляет так называемый малопроцентный острый лейкоз, характеризующийся невысоким содержанием в крови бластных клеток (менее 10—20 %) и иногда — еще меньшим бластозом в костном мозге. Диагностика этого сравнительно редкого острого лейкоза, встречающегося преимущественно в пожилом возрасте, не столь уж сложна, так как ни при каких реактивных состояниях бластные клетки в периферической крови в количестве нескольких процентов не встречаются.

Характерным диагностическим признаком острого лейкоза является классическая структура ядра бластных клеток — нежно-хроматиновая, тонкосетчатая, с равномерной окраской и калибром нитей хроматина.

Вместе с тем лейкозные бласты весьма разнородны даже у одного и того же больного в одном мазке.

Описанные типичные формы бластов наблюдаются сравнительно редко, основную массу опухолевых клеток составляют элементы либо со смазанной структурой хроматина, но с цитоплазмой, аналогичной типичным бластам этого препарата, либо с грубой, неправильной хроматиновой сетью, но с нуклеолами и т. п. Все подобные клетки при подсчете миелограммы или гемограммы могут быть отнесены к категории бластов лишь тогда, когда настоящие бласты составляют десятки процентов. Во всех остальных случаях нетипичные бласты к таковым относить нельзя — их следует подробно описывать, не давая им названия.

Особое значение имеет правильная оценка характера клеток при диагностике ремиссии острого лейкоза, которая характеризуется наличием 5 % бластов или менее. При этом очень важно ориентироваться на содержание в мазке миелокариоцитов: при небольшом количестве клеток (например, при агранулоцитозе) могут преобладать молодые лимфоидные клетки с узкой цитоплазмой, иногда с нуклеолой (особенно — у детей), но с гомогенной структурой хроматина. Это — клетки-предшественники. Их следует причислять к категории лимфоидных клеток. Глыбчатая структура нормальных лимфоцитов для них не характерна. Обнаружение в костном мозге более 20—30 % круглоядерных клеток, напоминающих бласты, обычно расценивается как появление атипичных, требующих точного морфологического описания клеточных элементов.

Применение цитостатических препаратов и преднизолона до установления диагноза недопустимо, так как может привести к ошибочной диагностике острого лейкоза в случаях перенесенного инфекционного мононуклеоза или иммунного гемолитического криза.

Иногда острый миелобластный лейкоз начинается с повышения содержания в крови всех молодых клеток: и бластных, и промиелоцитов, и миелоцитов, и метамиелоцитов и т. д.

Дифференциальная диагностика бластного криза хронического миелолейкоза и острого миелобластного лейкоза не имеет большого практического значения, так как терапия в обоих случаях одинакова.

Значительные трудности для диагностики может представлять острый иммунный гемолиз, который сопровождается резким увеличением содержания в костном мозге ретикулярных клеток (до 10—20 %). Эти клетки иногда ошибочно принимаются за бласты, хотя они всегда имеют грубую структуру хроматина, крупные синие нуклеолы; кроме того, обнаруживается резкое увеличение количества эритрокариоцитов костного мозга, а в крови — высокий ретикулоцитоз.

Возможна и такая ситуация, когда наряду с невыским процентом бластных клеток в пунктате костного мозга имеется обрыв созревания клеток гранулоцитарного ряда на уровне миелоцитов или промиелоцитов, чаще наблюдающийся при иммунной нейтропении или агранулоцитозе. Затруднение при диагностике особенно велико в том случае, если в анализах крови отсутствуют бласты, нет тромбоцитопенни, а бластные клетки в пунктате костного мозга не отличаются атипизмом и по соотношению ядра и цитоплазмы, отсутствию зернистости в цитоплазме напоминают нормальные клетки-предшественники в форме бласта. В подобных сомнительных случаях показана трепанобиопсия, позволяющая обнаружить при остром лейкозе пролифераты бластных клеток.

Указанные трудности при установлении диагноза острого лейкоза встречаются сравнительно редко и не должны служить поводом к неограниченному пунктированию костного мозга, например, у больных с преходящей лейкопенией после гриппа, со стабильной лейкопенией на фоне тиреотоксикоза или цирроза печени и т. п.

Возможны ситуации, когда в связи с цитопеническим синдромом поставить диагноз не удается, хотя острый лейкоз и подозревается. В этих случаях приходится повторять все исследования спустя несколько недель, месяцев. Некоторая часть запоздалых диагнозов должна быть отнесена за счет сокращенных исследований крови, когда при анемии неясного характера не подсчитывается число тромбоцитов и ретикулоцитов.

В начале острого лейкоза может отмечаться нормохромная либо несколько гиперхромная анемия — цветовой показатель достигает 1,2—1,3. Особенно выражена тенденция к гиперхромии при остром эритромиелозе. Среди эритроцитов при этом содержится значительное число макроцитов. Количество тромбоцитов в большинстве случаев либо пониженное, либо нормальное. Очень редко наблюдаются случаи острого лейкоза (по-видимому, нелимфобластного) с гипертромбоцитозом, достигающим нескольких миллионов в 1 мкл. При этом обнаруживаются и тромбоциты необычной формы, больших размеров с голубой цитоплазмой.

Касаясь проблемы начальных проявлений острого лейкоза, необходимо подчеркнуть, что во всех наблюдавшихся случаях, при которых удавалось обнаружить анеуплоидный клон, или клон с каким-нибудь дефектом в кариотипе, через тот или иной промежуток времени именно этот клон всегда становился основой бластного лейкоза.

При обнаружении аномального клеточного клона у больного с цитопенией следует ставить диагноз начальных проявлений острого лейкоза. В случае нормального кариотипа ставится синдромологический диагноз:

• апластический синдром (апластическая анемия с очаговой гиперплазией в костном мозге недифференцированных элементов);
• тромбоцитопенический синдром;
• гранулоцитопения неясного генеза и т. д.

Одним из признаков будущего острого лейкоза может быть немотивированный моноцитоз, который в отличие от хронического моноцитарного лейкоза не сопровождается полиморфно-клеточной резко выраженной гиперплазией клеток в трепанате костного мозга. Природа такого моноцитоза, появляющегося нередко за несколько лет до развития лейкоза, не совсем ясна. Поскольку в таких случаях затяжного моноцитоза затем развивается миелобластный или миеломонобластный острый лейкоз, или острый эритромиелоз на фоне предшествующей нейтропении, можно думать, что моноциты в этих случаях не являются лейкемическими, а возникают в результате регуляторных нарушений моноцитопоэза из-за лейкемического подавления нейтрофилопоэза (сходным образом реактивный моноцитоз развивается при наследственной нейтропении).

Количество лейкоцитов в начале процесса чаще всего снижено, но вместе с тем встречаются случаи, когда при первых клинических проявлениях отмечается и высокий лейкоцитоз с преобладанием в гемограмме бластных клеток.

Довольно часто при остром лейкозе в крови встречаются единичные эритрокариоциты, которые имеют существенное дифференциально-диагностическое значение: они отсутствуют при реактивных состояниях (исключая гемолиз, лейкемоидные реакции на рак), инфекционном мононуклеозе.

В отдельных, очень редких случаях отмечается эритроцитоз (более 5Т в 1 л), предшествующий развернутой картине острого лейкоза. Если выход эритрокариоцитов, как и появление в крови миелоцитов и промиелоцитов, может быть связан с нарушением структуры костного мозга, разрастанием бластов (подобная картина крови бывает и при метастазах рака в костный мозг), то макроцитоз, гиперхромия эритроцитов, а также нередко наблюдаемый феномен мегалобластоидности эритрокариоцитов, вероятно, связаны с дефектностью клеток-предшественников красного ряда, которые уже будучи лейкозными, сохраняют некоторую способность к дифференциации.

СОЭ при острых лейкозах может быть несколько увеличенной, иногда значительно увеличенной или нормальной.

Описанная картина крови связана с первичным процессом, обусловленным лейкозом, и существенно изменяется под влиянием цитостатической терапии; кроме того, она неодинакова при различных формах острого лейкоза.

Стадии острого лейкоза

Классификация стадий острого лейкоза преследует сугубо практические цели: определение терапевтической тактики и оценку прогноза.

В настоящее время в связи с успехами цитостатической терапии лейкозов четкие границы стадий процесса определяют всю лечебную тактику. В одних случаях речь идет о применении мощных комплексов цитостатических средств, направленных на искоренение лейкоза, в других — о профилактике рецидивов с помощью длительного, но слабого цитостатического воздействия, в третьих, о ликвидации местного рецидива. Но очень часто борьба за искоренение опухолевого роста становится невозможной и врач вынужден ограничиваться лишь поддерживанием достигнутого частичного эффекта.

Эти принципиальные различия в тактике лечения легли в основу классификации стадий острого лейкоза, которые можно представить следующим образом: начальная стадия, первая атака, или развернутая стадия заболевания, полная ремиссия, выздоровление, частичная ремиссия, рецидив с указанием его номера и локализации, терминальная стадия.

Начальная стадия острого лейкоза

Накопленные к настоящему времени сведения о начальной стадии острого лейкоза настолько скудны, что дать конкретное определение ее пока не удается. Чаще всего речь идет о ретроспективной оценке, когда, например, ограниченная опухоль из бластных клеток (в лимфатическом узле, коже, мозговых оболочках и т. п.) при нормальном составе костного мозга дает в дальнейшем обсеменение его властными клетками и выход их в кровь. Однако в случае обнаружения лимфобластной природы изолированных опухолей лимфатических узлов у детей наиболее целесообразным представляется лечение их по обычной схеме для лимфобластного лейкоза.

Развернутая стадия острого лейкоза

Развернутая стадия заболевания характеризуется выраженным угнетением нормального кроветворения, высоким бластозом костного мозга (кроме малопроцентного лейкоза). Эта стадия с терапевтической и прогностической точек зрения неоднородна:

• первая атака лейкоза принципиально отлична от рецидива, развившегося на фоне цитостатической терапии;
• каждый последующий рецидив прогностически более опасен, чем предыдущий, и требует обычно новой комбинации цитостатических средств (хотя может быть и возврат чувствительности лейкозных клеток к ранее применявшимся цитостатикам);
• в свою очередь, ремиссия может быть полной или частичной.

Полная ремиссия при остром лейкозе

К полной ремиссии относятся состояния, при которых в пунктате костного мозга обнаруживается не более 5 % бластных клеток, а общее количество бластных и лимфоидных клеток не превышает 40%, при этом в периферической крови бластные клетки отсутствуют, состав крови близок к нормальному, клинических признаков лейкозной пролиферации в печени, селезенке и других органах не отмечается (для лимфобластного острого лейкоза обязательным критерием полноты ремиссии является нормальный состав спинномозговой жидкости).

Выздоровление при остром лейкозе

Выздоровлением при остром лейкозе считается состояние полной ремиссии на протяжении пяти лет и более.

Частичная ремиссия при остром лейкозе

Частичная ремиссия представляет собой довольно разнородную группу состояний, которые характеризуются отчетливым гематологическим улучшением (существенным уменьшением процента бластных клеток в костном мозге при увеличении процента нормальных клеток, сочетающемся с улучшением состава крови), или исчезновением бластных клеток из крови при сохранении бластоза костного мозга, или уменьшением количества бластных клеток в спинномозговой жидкости при ликвидации клинических симптомов нейролейкемии, или некоторым подавлением других очагов лейкемической пролиферации вне костного мозга и т. п.

Рецидив острого лейкоза

Рецидив острого лейкоза может быть костномозговым (появление более 5 % бластных клеток в пунктате) или местным — внекостномозговым с любой локализацией лейкемической инфильтрации.

Лейкемическая и алейкемическая фазы острого лейкоза

С чисто гематологических позиций следует выделять лейкемическую (с выходом бластов в кровь) и алейкемическую (без их появления в крови) фазы острого лейкоза.

Независимо от причины, вызвавшей появление ремиссии, гематологическая и клиническая картина заболевания характеризуется закономерной динамикой. При наличии у больного лейкемической фазы заболевания, в случае эффективной терапии бластные клетки крови часто теряют характерную структурность ядерного хроматина и превращаются в лимфоцитоподобные. Иногда эта трансформация занимает 1—2 дня, чаще всего — несколько дней.

Если лейкоз сопровождается интоксикацией, геморрагическим синдромом, то, несмотря на отсутствие еще прироста зрелых нормальных клеток крови, самочувствие больного с на ступлением ремиссии улучшается а кровоточивость уменьшается.

В дальнейшем число лейкоцитов уменьшается (за счет преимущественного исчезновения патологических клеток), на ступает лейкопения различной степе ни, а затем отмечается рост числа зрелых нормальных клеток. При лейкемической фазе заболевания этап панцитопении перед восстановлением крове творения является практически обязательным.

Действительную полноту ремиссии оценить не удается. Биопсия внутренних органов, результаты патоморфологического исследования (при гибели от инфекционных осложнений), предпринятого по поводу спленэктомии или по другим причинам, показывают, что пролифераты недифференцированных бластных клеток в селезенке, почках, лимфатических узлах сохраняются у больных в состоянии ремиссии. Хромосомный анализ костного мозга также свидетельствует о возможности сохранения в течение длительной (2 года) ремиссии 0,5—1 % анеуплоидных клеток (тех же, что были и до ремиссии), хотя миелограмма стойко остается нормальной. Микроскопия пунктата позволяет в отдельных случаях выявить среди бластов единичные, несомненно патологические клетки, которые составляют менее 1 % и не мешают оценивать ситуацию как полную ремиссию.

Иногда употребляется понятие «клиническая ремиссия», для которой характерны улучшение общего состояния больного, исчезновение септических осложнений, геморрагий при не значительных изменениях гематологи ческой картины заболевания. В этих случаях принято говорить о клиническом улучшении без ремиссии.

Терминальному обострению лейкоза нередко предшествует частичная ремиссия. В тех случаях, когда патологические клетки становятся менее чувствительными ко всем применяющимся цитостатикам, чем нормальные родоначальные клетки костного мозга, т. е. когда под влиянием цитостатиков гранулоцитопения или тромбоцитопения нарастает быстрее, чем уменьшается содержание бластных клеток, врач вынужден прекратить попытки получить полную гематологическую ремиссию и перейти к методам лечения, направленным на достижение частичного положительного эффекта.

Терминальная стадия острого лейкоза

Терминальная стадия острого лейкоза на первый взгляд не имеет определенных особенностей, однако наблюдение за больными показывает, что в развитии лейкоза неизбежно наступает момент, когда все цитостатические средства не только оказываются неэффективными, но на их фоне процесс прогрессирует: нарастают грануло- и тромбоцитопения, появляются очаги некроза на слизистых оболочках, спонтанные кровоизлияния.

К проявлениям терминальной стадии относится и возникновение очагов саркоматозного роста в коже, миокарде, почках.

Однако решающая роль в развитии терминальной стадии принадлежит прежде всего полному угнетению нормальных ростков кроветворения, а не поражениям внутренних органов, которые могут иметь место и раньше и не всегда означают неэффективность терапии (например, при остром лимфобластном лейкозе специфическая инфильтрация оболочек мозга или яичек обычно ликвидируется при назначении цитостатиков, гамма-терапии или, хотя и сохраняется, но долго не приводит к генерализации процесса и гибели больного).

Понятие о терминальной стадии является условным, оно отражает лишь современный уровень терапевтических возможностей и некурабельный этап опухолевой прогрессии лейкоза.

Таким образом, диагноз острого лейкоза с указанием стадии заболевания формулируется следующим образом: острый миелобластный (лимфобластный, промиелоцитарный и т. д.) лейкоз (полная ремиссия; первый рецидив — костномозговой или местный с инфильтрацией яичка; частичная ремиссия — нейролейкемия при нормализации костного мозга; терминальная стадия), алейкемическая фаза.

Любая из форм острого лейкоза может протекать с первичной глубокой цитопенией. Выделение первичной цитопении в отдельную стадию неправомерно, так как во всех случаях речь идет о развернутом процессе, но протекающем с выраженным угнетением нормального кроветворения. Однако с терапевтических позиций этот феномен заслуживает внимания, так как в ряде случаев первичная цитопения бывает столь выраженной, что цитостатическая терапия по всем формальным признакам кажется противопоказанной, хотя только она и может привести к ремиссии.