Омализумаб

Код АТХ:
R03DX05

Характеристика.

Селективный иммунодепрессант. Представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные  IgG1κ антитела, которые селективно связываются с IgЕ человека. Получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка.

Белый лиофилизированный порошок. Молекулярная масса примерно 149 кДа.

Фармакологическое действие.
Иммунодепрессивное.

Применение.

Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением глюкокортикоидов, у пациентов 12 лет и старше.

Противопоказания.

Гиперчувствительность (см. «Побочные действия», «Меры предосторожности»).

Ограничения к применению.

Следует с осторожностью применять омализумаб у больных с нарушениями функции печени и/или почек, аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов. Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 12 лет не установлены.

Применение при беременности и кормлении грудью.

В экспериментальных исследованиях омализумаб не оказывал отрицательного влияния на течение беременности, развитие эмбриона и плода, на течение родов и развитие новорожденных.

Адекватных и строго контролируемых исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер. Применение омализумаба при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — B. (Изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.)

Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Учитывая возможность выделения с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на плод, следует соблюдать осторожность при назначении омализумаба в период грудного вскармливания.

Побочные действия.

Наиболее серьезными нежелательными явлениями при применении омализумаба, отмеченными при проведении клинических испытаний, были анафилаксия и малигнизация.

Анафилаксия была отмечена у 3 из 3507 (0,1%) пациентов, участвовавших в клинических испытаниях (при использовании первой дозы — у двух пациентов, четвертой — у одного пациента). Время начала анафилактической реакции — 90 мин (в двух случаях) и 2 ч (один случай) после введения.

Малигнизация. В клинических исследованиях у пациентов с астмой и другими аллергическими заболеваниями частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших омализумаб, составляла 0,5% (опухоли были отмечены у 20 пациентов из 4127) и была выше, чем в контрольной группе — 0,2% (у 5 пациентов из 2236). Наблюдаемые опухоли у пациентов, получавших омализумаб, были разных типов. Опухоли молочной железы, немеланомные опухоли кожи, простаты, меланома, опухоли околоушной железы — наблюдались более чем в 1 случае, 5 типов других опухолей встречались по одному разу каждая. Большинство пациентов наблюдались менее 1 года. Влияние длительного воздействия омализумаба или использование у пациентов с высоким риском малигнизации (например пожилые люди, постоянные курильщики) неизвестно.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении омализумаба были реакции в месте инъекции (45%), вирусные инфекции (23%), инфекции верхних дыхательных путей (20%), синусит (16%), головная боль (15%) и фарингит (11%).

Представленные ниже данные получены при лечении омализумабом 2076 взрослых и подростков старше 12 лет, включая 1687 пациентов, получавших лечение в течение 6 мес, и 555 пациентов — в течение 1 года и более, как в плацебо-контролируемых, так и при проведении других контролируемых исследований у пациентов с астмой. Средний возраст пациентов составлял 42 года, 134 пациента были в возрасте 65 лет и старше, 60% обследованных — женщины, 85% — европеоидной расы. Пациенты получали омализумаб в дозах 150–375 мг каждые 2 или 4 нед или стандартную терапию с/без плацебо (пациенты контрольных групп).

Побочные эффекты, которые встречались с частотой ≥1% более часто у пациентов, получавших омализумаб (n=738), чем у получавших плацебо (n=717), при проведении плацебо-контролируемых исследований у пациентов с астмой (классифицированы преимущественно с использованием терминов из словаря International Medical Nomenclature — IMN, в скобках — % встречаемости в группе плацебо):

Организм в целом: боль — 7 (5)%, ощущение усталости  — 3 (2)%.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия — 8 (6)%, перелом — 2 (1)%, боль в ноге — 4 (2)%, боль в руке — 2 (1)%.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение — 3 (2)%, боль в ухе — 2 (1)%.

Со стороны кожных покровов: зуд  — 2 (1)%, дерматит — 2 (1)%.

Местные реакции: 45 (43)% — эритема, ощущение тепла, покалывание, крапивница, боль, зуд, уплотнение, воспаление, отечность в месте инъекции и др.

Тяжелые инъекционные реакции наблюдались более часто на фоне введения омализумаба (12%) по сравнению с введением плацебо (9%). Большинство инъекционных реакций наблюдалось в пределах 1 ч после инъекции, длилось менее чем 8 дней, и обычно частота их снижалась при последующих инъекциях.

Иммуногенность. Так же, как при применении всех гуманизированных моноклональных антител — производных рекомбинантной ДНК, в редких случаях возможно образование антител к омализумабу. Низкий титр антител к омализумабу определялся у 1/1723 (<0,1%) пациентов, леченных омализумабом.

Гельминтные инфекции. В одногодичном клиническом испытании, проведенном в Бразилии, у пациентов с высоким риском гельминтных инфекций у 53% (36/68), получавших омализумаб, были диагносцированы гельминтозы, в группе плацебо — 42% (29/69).

Взаимодействие.

Поскольку ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, омализумаб обладает небольшим потенциалом для лекарственного взаимодействия с другими препаратами. Специальных исследований по взаимодействию омализумаба с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось. Взаимодействие омализумаба с лекарственными препаратами, используемыми для лечения бронхиальной астмы, маловероятно. В клинических исследованиях омализумаб широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными глюкокортикоидами, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, антагонистами лейкотриеновых рецепторов, теофиллином и антигистаминными препаратами. Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность применения омализумаба. В настоящее время данные по применению омализумаба в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.

Передозировка.

О случаях передозировки омализумаба до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза омализумаба до настоящего времени не определена. При однократном в/в введении доз до 4000 мг дозолимитирующей токсичности не отмечалось. При введении пациентам в течение 20 нед наивысшей кумулятивной дозы препарата (44000 мг) не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых нежелательных явлений.

Способ применения и дозы.

П/к. Дозу и частоту введения определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза препарата составляет от 150 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 нед.

Меры предосторожности.

Оценку эффективности терапии омализумабом следует проводить, по крайней мере, через 12 нед лечения.

Омализумаб предназначен для длительной терапии. Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.

Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения терапии. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии омализумабом не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата. Если лечение омализумабом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно. Дозы омализумаба следует корректировать при значительных изменениях массы тела.

При применении омализумаба, как и при использовании любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические. О развитии анафилаксии после введения омализумаба сообщалось как в премаркетинговых клинических испытаниях, так и в постмаркетинговых отчетах. Признаки и симптомы, отмеченные в этих случаях, включали бронхоспазм, гипотензию, крапивницу и/или отек горла или языка. Некоторые из этих случаев носили жизнеугрожающий характер. В премаркетинговых клинических испытаниях частота анафилаксии, связанной с применением омализумаба, была оценена как 0,1%, в постмаркетинговых — по меньшей мере 0,2%. Случаи анафилаксии наблюдались как после первой дозы омализумаба, так и спустя год регулярного применения. Перед введением омализумаба необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и ЛС, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными. В случае развития у пациента выраженной реакции гиперчувствительности применение омализумаба необходимо прекратить.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом, синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или дефицитом сахарозы-изомальтазы. Содержание сахарозы в 1 дозе омализумаба (150 мг) составляет 108 мг.

Омализумаб не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

У пациентов с другими аллергическими заболеваниями, кроме бронхиальной астмы, безопасность и эффективность препарата не установлены.

Не изучалось применение омализумаба у пациентов с синдромом повышенного содержания IgЕ, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или пищевой аллергии.

Опыт применения омализумаба у пациентов старше 65 лет ограничен. Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.

Пациентам, у которых на фоне применения омализумаба возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами в период применения препарата.