Vorikonazol

Når ATH:
J02AC03

Karakteristisk.

Противогрибковое средство системного применения из группы триазолов.

Белый или светлоокрашенный порошок. Molekulær vekt 349,31.

Farmakologiske virkning.
Soppdrepende.

Søknad.

Инвазивный aspergillose; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (Inkludert Сandida krusei), устойчивые к флуконазолу; кандидоз пищевода, forårsaket Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом; тяжелые грибковые инфекции, forårsaket Scedosporium spp. og Fusarium spp.; тяжелые микозы при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС; профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (inkl. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).

Kontra.

Overfølsomhet, одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, сиролимусом, Meldrøye alkaloider (ergotamin, digidroergotamin), одновременное применение с индукторами CYP450 — рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (slik som fenobarbital), ritonavir (400 mg hver 12 Nei), эфавирензом (cm. "Interaksjon").

Restriksjoner gjelder.

Гиперчувствительность к другим азолам, alvorlig leversvikt, alvorlig nedsatt nyrefunksjon (når administrert parenteralt), Alder til 2 år (Sikkerhet og effekt er ikke fastslått).

Graviditet og amming.

Dyrestudier har vist, at vorikonazol i høye doser har toksiske effekter på reproduksjonsevne. Vorikonazol viste teratogene effekter hos rotter (ganespalte, gidronefroz / gidroureter), startdosen 10 mg / kg (0,3 Anbefalt vedlikeholdsdose basert på mg / m²), og embryotoksiske effekter hos kaniner ved doser 100 mg / kg (i 6 RAP ganger høyere i form av mg / m²). Andre effekter inkludert i rotter: reduksjon i forbening av den sakrale og halevirvler, Skull, kjønnshår og hyoid bein, ekstra ribbe, anomali segmenter av sternum, dilatasjon av ureter / nyrebekken. Ved alle dosenivåer plasma østradiol hos drektige rotter ble redusert. Bruken av vorikonazol hos rotter førte til en økning i varigheten av graviditet og fødsel vanskelig, Det var assosiert med økt dødelighet perinatal valp i en dose 10 mg / kg. Hos kaniner, det var en økning embrioletalnosti, redusert fostervekt, og økt forekomst av skjelettendringer, cervical ribbeina og vnegrudinnyh steder ossification.

I tilfelle av vorikonazol under graviditet eller hvis graviditet oppstår under behandling med vorikonazol, må pasienten informeres om den potensielle risikoen for fosteret.

Kategori handlinger resultere i FDA - D. (Det er bevis på risikoen for bivirkninger av medikamenter på menneskefostre, innhentet i forskning eller praksis, Men, de potensielle fordelene, assosiert med narkotika i gravid, kan rettferdiggjøre sin bruk, til tross for den mulige risiko, hvis stoffet er nødvendig i livstruende situasjoner eller alvorlig sykdom, når tryggere midler skal ikke brukes eller er ineffektive.)

Vorikonazol bør ikke brukes av kvinner, amming, unntatt, den forventede fordelen oppveier den potensielle risikoen (utskillelse i morsmelk er ikke undersøkt).

Bivirkninger.

De vanligste bivirkningene, merket i kliniske studier, Vi hadde synshemming, feber, utslett, oppkast, kvalme, diaré, hodepine, sepsis, perifere ødemer, magesmerter, respirasjonsproblemer. Повышение показателей печеночных тестов, сыпь и зрительные нарушения — побочные эффекты, i forbindelse med behandling, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.

Bivirkninger, которые наблюдались при применении вориконазола и, kanskje, были связаны с лечением (n=1493):

Fra nervesystemet og sanseorganer: hodepine (3,2%), hallusinasjoner (2,5%), svimmelhet (1,3%), tåkesyn (20,6%), lysskyhet (2,4%), endring av farge (1,3%), blødning i netthinnen (0,2%).

Kardiovaskulære systemet og blod (hematopoiesen, hemostase): takykardi (2,5%), økt blodtrykk (1,9%), reduksjon i blodtrykket (1,7%, vasodilatasjon (1,5%), trombocytopeni (0,5%), anemi (0,1%), leukopeni (0,3%), pancytopeni (0,1%).

Fra fordøyelseskanalen: kvalme (5,9%), oppkast (4,8%), отклонения функциональных тестов печени (2,7%), повышение показателей функции печени (1,9%), inkl. повышение ЩФ (3,6%), IS (1,9%), GOLD (1,8%), bilirubin (0,8%); magesmerter (1,7%), diaré (1,1%), kolestatisk gulsott (1,1%), munntørrhet (1,0%), gulsott (0,2%).

Med urin-systemet: perifere ødemer (1,1%), nedsatt nyrefunksjon (0,5%), akutt nyresvikt (0,5%), økt kreatinin (0,3%).

Allergiske reaksjoner: utslett (5,8%), makulopapuløst utslett (1,1%), kløe (1,1%).

Andre: feber (6,2%), lav kroppstemperatur (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), brystsmerter (0,9%).

Synsforstyrrelser. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Omtrent 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: tåkesyn, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 m. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.

Механизм их развития не известен, selv, sannsynlig, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (mer 29 dager) на зрительную функцию не известен.

Hudreaksjoner. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, inkludert Stevens - Johnson syndrom, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.

При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. Pasienter, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (cm. Forholdsregler).

Менее распространенные побочные эффекты, встречавшиеся у <1% всех пациентов, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):

Fra nervesystemet og sanseorganer: asteni, forvirring, depresjon, alarm, tremor, ažitaciâ, parestesi, ataksi, cephaledema, giperesteziya, Guillain Barré syndrom, ekstrapyramidale syndrom, nistagmo, снижение или усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, .Aloe, optikusnevritt, отек соска зрительного нерва, skleritt, dobbeltsyn, oculomotor forstyrrelser, aglia, optisk atrofi, нарушение вкусового восприятия.

Kardiovaskulære systemet og blod (hematopoiesen, hemostase): предсердная или желудочковая аритмия, bradykardi, supraventrikulær takykardi, AV-blokade, ʙigeminija, QT-forlengelse, ventrikkelflimmer, kardiomegalija, kardiomyopati, геморрагический/ишемический инсульт, hjertefeil, endokardit, arrythmia, hjerteinfarkt, hjerteinfarkt, tromboflebit, flebitt, anemi (inkl. макро-, Normo- или микроцитарная, megaloblastnaya, aplastisk), lymfadenopati, agranulocytose, DIC, limfangit.

Fra luftveiene: respiratorisk distress syndrom, Lungeødem, bihulebetennelse.

Fra fordøyelseskanalen: peritonitt, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT), LDH, bilirubin, Cheilitis, cholelithiasis, kolecystitt, forstoppelse, duodenitt, forstørrelse av leveren, gingivitt, glossitt, hepatitt, leversvikt, pankreatitt, hevelse av tungen, psevdomembranoznыy kolitt, pechenochnaya koma.

Med urin-systemet: hematuri, повышение остаточного азота мочевины, albuminuri, jade, renal tubulær nekrose.

For huden: lysfølsomhet, alopecia, eksfoliativ dermatitt, purpura, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), eksem, psoriasis, ondartet exudative erytem (Stevens-Johnson syndrom), elveblest, angioødem, discoid lupus erythematosus, erythema multiforme.

Allergiske reaksjoner: ødem, hevelse i ansiktet, anafylaktiske reaksjoner (inkl. flushing, Svette, takykardi, tungpustethet, bevisstløs staten, kvalme, зуд и кожная сыпь).

Andre: ascites, appelsinhud, influensalignende symptomer, hypertermi, smertesyndrom (inkl. ryggsmerter, smerter i siden, боль в тазовой области, brystsmerter), gikt, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, infeksjon, inkl. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, sepsis, недостаточность функции коры надпочечников, Hyper- eller hypotyreose, gipoglikemiâ, hyperkolesterolemi, eozinofilija. Местные реакции — боль, инфекция/воспаление в месте введения.

Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получавших вориконазол, - 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, приводящей к смерти.

Reaksjoner, связанные с инфузией. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, feber, Svette, taxikardiju, tetthet i brystet, kortpustethet, bevisstløs staten, kvalme, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (cm. Forholdsregler).

Samarbeid.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими ЛС:

Rifampicin (индуктор CYP450) — рифампицин (600 mg 1 en gang om dagen) снижает С_maks в плазме и AUC_τ вориконазола на 93 og 96% henholdsvis. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (cm. "Kontraindikasjoner").

Ritonavir (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — ритонавир (400 mg hver 12 Nei) снижает С_maks в равновесном состоянии и AUC_τ vorikonazola, принимаемого внутрь, gjennomsnittlig 66 og 82% henholdsvis. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Etablert, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_maks в равновесном состоянии и AUC_τ Ritonavir, также принимаемого повторно. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 mg hver 12 Nei) kontra (cm. "Kontraindikasjoner").

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, inkl. fenobarbital (мощные индукторы CYP450) — вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (cm. "Kontraindikasjoner").

Èfavirenz (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — в равновесном состоянии эфавиренз (400 mg 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С_maks og AUC_τ вориконазола в среднем на 61 og 77% henholdsvis. Вориконазол в равновесном состоянии (400 mg oralt hver 12 ч в первый день, da 200 mg oralt hver 12 h for 8 dager) повышает равновесную С_maks og AUC_τ эфавиренза в среднем на 38 og 44% henholdsvis. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (cm. "Kontraindikasjoner").

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими ЛС:

Терфенадин, astemizol, cisaprid, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом или хинидином противопоказано, tk. повышение их концентраций в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (cm. "Kontraindikasjoner").

Sirolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_maks og AUC_τ сиролимуса (2 mg dose) på 556 og 1014% henholdsvis. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (cm. "Kontraindikasjoner").

Ergotalkaloider (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (cm. "Kontraindikasjoner").

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Ciklosporin (субстрат CYP3A4) - hos pasienter, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает С_maks og AUC_τ циклоспорина по крайней мере на 13 og 70% henholdsvis. При назначении вориконазола больным, får ciklosporin, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Tacrolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_maks og AUC_τ takrolimus (0,1 mg / kg en gang) på 117 og 221% henholdsvis. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Warfarin (субстрат CYP2C9) — одновременное применение вориконазола (300 mg 2 en gang om dagen) warfarin (30 mg dose) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.

Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4) — вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) — вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Statynы (субстраты CYP3A4) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. På deres samtidige søknaden er anbefalt å vurdere muligheten for korrigering dose statin. Økt statin noen ganger ledsaget av utviklingen av rabdomyolyse.

Benzodiazepiner (субстраты CYP3A4) - in vitro vorikonazol hemmer metabolismen av midazolam (в микросомах печени человека). Derfor vorikonazol kan føre til en økning i plasmanivåer av benzodiazepiner, metaboliseres av CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), og utvikling av forlenget sedering. Med samtidig bruk av disse legemidlene anbefales å diskutere muligheten for å korrigere dose benzodiazepiner.

Alkaloidы ʙarvinka (субстраты CYP3A4) — вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (for eksempel vinkristin og vinblastin) og forårsake nevro. Det anbefales å drøfte mulighetene for å justere dosen av vinkaalkaloider.

Fenytoin (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) — следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, når de forventede fordelene oppveier den potensielle risikoen. Fenytoin (300 mg 1 en gang om dagen) снижает С_maks og AUC_τ вориконазола на 49 og 69% henholdsvis. Vorikonazol (400 mg 2 en gang om dagen) Med økninger_maks og AUC_τ fenytoin (300 mg 1 en gang om dagen) på 67 og 81% henholdsvis. Med samtidig bruk av vorikonazol og fenytoin anbefales å nøye overvåke nivåene av fenytoin plasma. Fenytoin kan brukes sammen med vorikonazol, hvis vedlikeholdsdosen av sistnevnte økes til 5 mg / kg hver 12 h / w eller 200 til 400 mg hver 12 h inne (med 100 til 200 mg hver 12 h inn pasienter som veier mindre enn 40 kg).

Rifabutin (индуктор CYP450) — рифабутин (300 mg 1 en gang om dagen) снижает С_maks og AUC_τ vorikonazola (200 mg 2 en gang om dagen) på 69 og 78% henholdsvis. Når samtidig bruk av rifabutin C_maks og AUC_τ dose av vorikonazol 350 mg 2 to ganger daglig opp 96 og 68% fra indikatorer når det brukes alene i en dose av vorikonazol 200 mg 2 en gang om dagen. Når anvendt i en dose av vorikonazol 400 mg 2 to ganger daglig C_maks og AUC_τ henholdsvis 104 og 87% høyere, enn monoterapi i en dose av vorikonazol 200 mg 2 en gang om dagen. Vorikonazol døse 400 mg 2 ganger om dagen øker C._maks og AUC_τ av rifabutin 195 og 331% henholdsvis. Hvis de forventede fordelene ved behandlingen oppveier risikoen, rifabutin kan brukes samtidig med vorikonazol. I dette tilfelle, bør en vedlikeholdsdose av vorikonazol økes til 5 mg / kg hver 12 h / w eller 200 til 350 mg hver 12 h inne (med 100 til 200 mg hver 12 h inne hos pasienter som veier mindre enn 40 kg). Ved samtidig behandling av rifabutin og vorikonazol anbefales det å gjennomføre regelmessige detaljert analyse av blodet og kontrollere de negative effektene av rifabutin (slik som uveitt).

Omeprazol (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) — омепразол (40 mg 1 en gang om dagen) Med økninger_maks og AUC_τ вориконазола на 15 og 41% henholdsvis. Korreksjon av dosen av vorikonazol anbefales ikke. Med vorikonazol povыshaet_maks og AUC_τ av omeprazol 116 og 280% henholdsvis. При назначении вориконазола больным, poluchayushtim omeprazol, nylig anbefalte dosen halveres. Vorikonazol kan også hemme metabolismen av andre protonpumpehemmere, som er substrater for CYP 2C19.

Non-nukleosid reverstranskriptasehemmere (субстраты CYP3A4, hemmer eller induserer CYP450) — исследования in vitro Showet, delaverdin som kan hemme metabolismen av vorikonazol; Nevirapine kan indusere metabolismen av vorikonazol, Selv om denne effekten ikke er blitt studert; vorikonazol kan hemme metabolismen av ikke-nukleoside reverstranskriptasehemmere. Med samtidig bruk av vorikonazol med ikke-nukleosid reverstranskriptasehemmere Pasienter bør overvåkes for å identifisere mulige toksiske effekter.

Gitt den lille farmakokinetisk interaksjon og ingen signifikant interaksjon, Det krever ikke dosejustering følgende PM:

Cimetidin (en ikke-spesifikk hemmer av CYP450, а также повышает рН желудочного сока) — циметидин (400 mg 2 en gang om dagen) вызывает повышение С_maks og AUC_τ вориконазола на 18 og 23% henholdsvis.

Ranitidin (повышает рН желудочного сока) — ранитидин (150 mg 2 en gang om dagen) не оказывает значимого влияния на С_maks og AUC_τ vorikonazola.

Макролиды — эритромицин (CYP3A4-hemmer, 1 g 2 en gang om dagen) и азитромицин (500 mg 1 en gang om dagen) не оказывают существенного влияния на С_maks og AUC_τ vorikonazola.

Prednisolon (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_maks og AUC_τ prednisolon (60 mg dose) på 11 og 34% henholdsvis.

Digoksin (транспорт, oposredovannыy P-glykoprotein) — вориконазол не оказывает существенного влияния на С_maks og AUC_τ digoksina (0,25 mg 1 en gang om dagen).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) — вориконазол не оказывает влияния на С_maks og AUC_τ микофеноловой кислоты (1 g en gang).

Indinavir sulfate (ингибитор и субстрат CYP3A4) — индинавира сульфат (800 mg 3 en gang om dagen) не оказывает существенного влияния на С_maks og AUC_τ vorikonazola. Вориконазол существенно не влияет на C_maks, C_min og AUC_τ индинавира сульфата (800 mg 3 en gang om dagen).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) — исследования in vitro indikerer, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Pharmaceutical uforlikelighet. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, включая препараты для парентерального питания. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% для в/в инфузий, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови.

Overdose.

При проведении клинических испытаний было отмечено три эпизода случайной передозировки (barn, которые получили в/в дозы, в пять раз выше рекомендуемой). Был отмечен один случай фотофобии продолжительностью 10 m.

Behandling: simptomaticheskaya terapi. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min. SBECD диализируется с клиренсом 55 ml / min. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Dosering og administrasjons.

B /, innsiden. Inne, for 1 timer før eller etter 1 timer etter måltider. B /, infusjon, med en hastighet på ikke mer enn 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч (не вводить струйно). Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести.

Behandling (в/в или внутрь) начинают с насыщающей дозы (første 24 Nei), чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, cm. «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.

Дозы зависят от показаний и массы тела пациента. B /, насыщающая доза (все показания) - 6 mg / kg hver 12 Nei, vedlikeholdsdose (после первых 24 Nei) — 3–4 мг/кг каждые 12 Nei (avhengig av bevis).

Inne, voksne og barn over 12 år, массой тела не менее 40 kg: насыщающая доза 400 mg hver 12 Nei, støtte - 200 mg hver 12 Nei; fødselsvekt mindre enn 40 kg: Mette dose- 200 mg hver 12 Nei, støtte - 100 mg hver 12 Nei. Опыт применения у детей от 2 til 12 år begrenset, что затрудняет выбор оптимальных дозировок.

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется. При в/в введении у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (Cl kreatinin <50 ml / min) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата — SBECD. Таким больным вориконазол следует назначать внутрь, unntatt, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (GOLD, HANDLING), dosejustering er nødvendig. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.

У больных с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 ganger. Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, når de forventede fordelene oppveier den potensielle risikoen, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Forholdsregler.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (serologi, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (IGC) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, ikke satt.

Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, kardiomyopati, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.

Gepatotoksichnostь: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, inkl. fatal). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

У тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные, sannsynligvis, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (laboratoriestudier, inkl. определение сывороточного уровня креатинина).

При в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Foruten, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительной терапии. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, inkl. туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, f.eks, управление автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.