Tacrolimus (ATC-kode L04AD02)

602 9 minutter lest

Når ATH:
L04AD02

Farmakologiske virkning

Takrolimus binder seg til cytosolisk protein (FKBP12), ansvarlig for den intracellulære akkumuleringen av stoffet. Complex FKVR12-takrolimus spesifikke og konkurranse interaksjon med kalsineurin hemmer det, som fører til kalsiumavhengig hemming av T-celle signalveier for transduksjon og forebygging av transkripsjon av en diskret gruppe lymfokinegener. Undertrykker dannelsen av cytotoksiske lymfocytter, det, primært, er ansvarlig for avvisning av graft, reduserer aktivering av T-celler, Hjelper T-avhengig B-celleproliferasjon, samt dannelse av lymfokiner (slik som interleukiner-2, og 3 og gamma-interferon), uttrykket interleukin-2 reseptoren.

Farmakokinetikk

Absorberes hovedsakelig fra øvre gastrointestinale kanal. Å spise et moderat fett diett reduserer hastigheten og omfanget av absorpsjon, reduserer AUC med 27% og Cmax av 50%, øker TСmax med 173%. Galle sekresjon påvirker ikke absorpsjonen. TCmax - 1–3 timer. Hos noen pasienter absorberes legemidlet kontinuerlig over en lang periode, oppnå en relativt flat absorpsjonsprofil. TCss - 3 dager etter oral administrering 0,3 mg / kg / dag hos pasienter med levertransplantasjon. Det er en uttalt korrelasjon mellom AUC og Cmin i blodet når Css er nådd. Distribusjon etter intravenøs administrering av stoffet er bifasisk. Binder seg sterkt til røde blodlegemer. Forholdet mellom distribusjon av plasmakonsentrasjoner i fullblod er 20:1. Kontakt proteiner - 98,8% (hovedsakelig med serumalbumin og alfa1-syre glykoprotein). Utbredt i kroppen. Distribusjonsvolumet i plasma - 1300 l, i fullblod - 47,6 l. Total clearance (ved konsentrasjon i fullblod) - gjennomsnitt 2,25 l /; hos voksne pasienter med lever- og nyretransplantasjon - 4,1 l/h og 6,7 l/h henholdsvis. Barn med levertransplantasjon i total clearance 2 ganger høyere, enn hos voksne levertransplanterte pasienter. I stor grad metaboliseres i leveren av CYP3A4 å danne 8 metabolitter, hvorav den ene har en signifikant immunundertrykkende aktivitet. T1 / 2 av helblod - ca. 43 Nei; hos voksne og pediatriske pasienter med levertransplantasjon - 11,7 og h 12,4 henholdsvis H,, hos voksne pasienter med nyretransplantasjon - 15,6 Nei. Etter inn / og oral administrasjon er hovedsakelig utskilles i avføringen, 2% utskilles i urinen. Mindre 1% utskilles uendret.

Vitnesbyrd

Forebygging og behandling av avvisningsreaksjon fra leverallograft, nyre og hjerte, inkl. motstandsdyktig mot standard regimer for immunsuppressiv terapi.

Kontra

Overfølsomhet (inkl. til makrolider og polyoksyetylert hydrogenert ricinusolje (NSO-60)).

Doseringsregime

Innvendig og inn / inn. Dose plukket individuelt, avhengig av resultatene av overvåking av konsentrasjonen av stoffet i blodet.

Inne: den daglige dosen er delt inn i 2 opptak (om morgenen og om kvelden). Kapsler skal tas umiddelbart etter at de er tatt ut av blisterpakningen, på tom mage eller for 1 timer før eller 2-3 timer etter et måltid, svelg hele, med litt væske (helst vann) eller om nødvendig kan innholdet i kapslene oppløses i vann og administreres gjennom et nasogastrisk rør.

Det anbefales ikke å injisere! Bare klare og fargeløse løsninger skal brukes. B / drypp (5 mg / ml fortynnet 5% eller dextrose 0,9% løsning av NaCl). Konsentrasjonen av infusjonsløsningen bør variere mellom 0,004-0,1 mg / ml. Totalt volum infusjoner for 24 h - 20–500 ml.

Stekt transplantasjon

Primær immunsuppresjon hos voksne: oralt - 0,1–0,2 mg / kg / dag. Bruk av stoffet bør startes etter 12 timer etter operasjonen. Hvis pasientens tilstand ikke tillater inntak av legemidlet, intravenøs infusjon - 0,01-0,05 mg / kg / dag for 24 Nei. Primær immunsuppresjon hos barn: muntlig - 0,3 mg / kg / dag. Hvis pasientens tilstand ikke tillater inntak av legemidlet, i / i infusjon - 0,05 mg / kg / dag for 24 Nei.

Behandling av avvisningsreaksjoner hos voksne og barn: det er nødvendig å bruke høyere doser takrolimus i kombinasjon med kortikosteroider og korte kurs med mono / polyklonale antistoffer. Hvis tegn på toksisitet vises, dosereduksjon av takrolimus kan være nødvendig.

Nyretransplantasjon

Primær immunsuppresjon hos voksne: pasienter, som ikke gjennomgår grunnleggende terapi (rettet mot å stimulere produksjonen av antistoffer) muntlig - 0,3 mg / kg / dag. Medikamentell behandling bør startes etter ca. 24 timer etter operasjonen.

Pasienter, mottar grunnleggende terapi inne - 0,2 mg / kg / dag. Hvis pasientens tilstand ikke tillater inntak av legemidlet, intravenøst drypp - 0,05-0,1 mg / kg / dag for 24 Nei.

Primær immunsuppresjon hos barn: før operasjonen - inne ved 0,15 mg / kg. Etter operasjonen - intravenøst drypp 0,075-0,1 mg / kg / dag for 24 h med overgangen til oral administrering 0,3 mg / kg / dag.

Støttende omsorg hos voksne og barn: dosen reduseres vanligvis; i noen tilfeller kan takrolimus brukes som grunnleggende monoterapi (tilbaketrekning av samtidig immunsuppressive medisiner). Forbedring av pasientens tilstand etter transplantasjon kan endre farmakokinetikken til takrolimus, som kan kreve en dosejustering av legemidlet. Dose plukket individuelt, i henhold til resultatene av en klinisk vurdering av avvisningsprosessen og legemiddeltoleransen. Hvis kliniske tegn på avvisning er tydelige, det er nødvendig å vurdere å endre diett for immunsuppressiv terapi.

Hjertetransplantasjonsavvisningsreaksjon

Innledende terapi for avvisningsreaksjoner: muntlig - 0,3 mg / kg / dag. Hvis pasientens kliniske tilstand ikke tillater ham å ta stoffet inn, i / i infusjon - 0,05 mg / kg / dag for 24 Nei.

Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon kan kreve dosereduksjon; ved kronisk nyresvikt er dosejustering ikke nødvendig, Men, på grunn av den nefrotoksiske effekten av takrolimus, anbefales det å nøye overvåke nyrefunksjonen (inkl. serumkreatininkonsentrasjon, QC og diurese).

Overføring fra syklosporinbehandling: behandlingen bør startes etter å ha bestemt plasmakonsentrasjonen av cyklosporin og pasientens kliniske tilstand. Bruk av legemidlet bør utsettes hvis det er en økt konsentrasjon av syklosporin. I praksis begynner behandlingen 12-24 timer etter at syklosporin er avsluttet. Start behandlingen med den første orale dosen, anbefalt for primær immunsuppresjon i en bestemt allograft (hos voksne og barn).

Bivirkning

Svært ofte (mer 1/10); ofte (mer 1/100 mindre 1/10); sjelden (mer 1/1000 mindre 1/100); sjelden (mer 1/10000 mindre 1/1000); sjelden (mindre 1/10000, inkl. isolerte tilfeller).

Fra CCC: veldig ofte - økt blodtrykk, ofte - en reduksjon i blodtrykket, takykardi, Arytmi, ledningsforstyrrelser, tromboembolisme, išemiâ, angina, vaskulær sykdom; ikke ofte - EKG-endringer, infarkt, SN, sjokk, hjerteinfarkt hypertrofi, hjerteinfarkt.

Fra fordøyelsessystemet: veldig ofte - diaré, kvalme, oppkast; ofte - dysfunksjon i mage-tarmkanalen (inkl. dyspepsi), økt aktivitet av "leverenzymer", magesmerter, forstoppelse, vektendring, appetittforstyrrelser, betennelse og sår i mage-tarmslimhinnen, gulsott, dysfunksjon i galleveiene og galleblæren; sjelden - ascites, ileus, gepatotoksichnostь, pankreatitt; sjelden - leversvikt.

Fra siden av hematopoiesis: ofte anemi, leukopeni, trombocytopeni, gemorragija, leukocytose, koagulasjonsforstyrrelser; ikke ofte - undertrykkelse av hematopoiesis, inkl. pancytopeni, tromboticheskaja mikroangiopatia.

Fra urinfunksjonen: veldig ofte - nedsatt nyrefunksjon (inkl. giperkreatininemiя); ofte - skade på nyrevev, nyresvikt; sjelden - proteinuri.

Metabolisme: veldig ofte - hyperglykemi, hyperkalemi, giperglikemiâ; ofte hypomagnesemi, hyperlipidemi, gipofosfatemiя, kaliopenia, hyperurikemi, hypokalsemi, Acidose, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; sjelden - hypoproteinuri, giperfosfatemiя, økt amylase, gipoglikemiâ.

På den delen av muskel- og skjelettsystemet: ofte - kramper; ikke ofte - myasthenia gravis, gikt.

Fra nervesystemet og sanseorganer: veldig ofte - skjelving, hodepine, søvnløshet; ofte - dysestesi (inkl. parestesi), synshemming, forvirring, depresjon, svimmelhet, eksitasjon, nevropati, kramper, ataksi, psykose, angst, nervøsitet, søvnforstyrrelser, bevissthetsforstyrrelse, emosjonell labilitet, hallusinasjoner, hørselstap, aphronia, encefalopati; sjelden - økt intrakranielt trykk, øyesykdommer, hukommelsestap, Cataract, taleforstyrrelser, lammelse, koma, døvhet; veldig sjelden - blindhet.

Åndedrettssystemet: ofte - pusteforstyrrelse (inkl. tungpustethet), pleuravæske; sjelden - lungeatelektase, bronkospasme.

For huden: ofte kløe, alopecia, utslett, Svette, kviser, lysfølsomhet; sjelden - hirsutisme; sjelden - Lyells syndrom; veldig sjelden - Stevens-Johnson syndrom.

Andre: veldig ofte lokalisert smerte (inkl. artralgi); ofte - varme, perifert ødem, asteni, overtredelse av urinering; sjelden - hevelse i kjønnsorganene og vaginitt hos kvinner.

neoplasmer: utvikling av godartede og ondartede svulster, inkl. assosiert med Epstein-Barr-viruset, lymfoproliferative sykdommer og hudkreft.

Allergiske og anafylaktiske reaksjoner

Utvikling av viral, bakteriell, sopp- og protozoalsykdommer; forverring av løpet av tidligere diagnostiserte smittsomme sykdommer.

I sjeldne tilfeller ble utviklingen av ventrikulær hypertrofi eller hypertrofi av interventrikulær septum observert, registrert, som kardiomyopati, primært, barn. Risikofaktorer er eksisterende hjertesykdom, GCS-applikasjon, arteriell hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjon, gipergidratatsiya, hevelse.

Utilsiktet IV eller perivaskulær injeksjon kan forårsake irritasjon på injeksjonsstedet.

Ved oral administrering er forekomsten av bivirkninger lavere, enn med på / i innledningen.

Overdose. Symptomer: tremor, hodepine, kvalme, oppkast, infeksjon, elveblest, apati, økt konsentrasjon av urea nitrogen i blodet og hyperkreatininemi, økt ALAT.

Behandling: symptomatisk; etter oral administrering - magesvask og / eller inntak av adsorbenter (Aktivt kull). Ingen spesifikk motgift. På grunn av den høye molekylvekt, dårlig vannløselighet og høy binding til erytrocytter og plasmaproteiner, forventet, at dialyse ikke er effektiv. For noen pasienter (med en meget høy konsentrasjon av legemiddel i blodplasma) diafiltreringen og hemofiltrasjon har vist seg effektive, å redusere toksiske konsentrasjoner av legemidlet. Klinisk erfaring er begrenset til behandling av overdose.

Forsiktighetsregler

Anbefalinger for å oppnå den ønskede konsentrasjon av legemidlet i helblod: i den tidlige postoperative perioden, bør Cmin av takrolimus i fullblod overvåkes. For oral administrering må det oppnås blodprøver for å bestemme Cmin gjennom 12 h etter å ha tatt takrolimus, like før neste dose. Hyppigheten av overvåking av Cmin avhenger av det kliniske behovet. Siden takrolimus har lav klaring, justering av doseringsregimet kan ta flere dager før, når endringer i stoffets konsentrasjon i blodet blir tydelige. Cmin bør overvåkes 2 en gang i uken i løpet av den tidlige perioden etter transplantasjonen og deretter med jevne mellomrom under vedlikeholdsbehandling. Det er også nødvendig å kontrollere Cmin etter endring av dosen., immunsuppressivt regime eller etter kombinert bruk med medisiner, som kan påvirke takrolimuskonsentrasjonen i fullblod. Resultatene av analysen av kliniske studier antyder, at vellykket behandling oppnås ved Cmin nedenfor 20 ng / ml.

I klinisk praksis var Cmin i fullblod 5-20 ng / ml i løpet av den tidlige posttransplantasjonsperioden hos levertransplantasjonsmottakere og 10-20 ng / ml hos pasienter med nyretransplantasjon.. Derav, under vedlikeholdsbehandling bør konsentrasjonen av legemidlet i blodet være 5-15 ng / ml hos lever- og nyretransplantasjonsmottakere.

Utvikling av Epstein-Barr-virusassosiert (EBV) lymfoproliferative sykdommer, hva som kan være forårsaket av overdreven immunsuppresjon før du starter dette legemidlet. Når du bytter til takrolimusbehandling, er samtidig anti-lymfocytisk behandling kontraindisert. Hos EBV-negative barn opp til 2 år, er det en økt risiko for å utvikle lymfoproliferative sykdommer (Serologisk bestemmelse av EBV er nødvendig før behandling startes).

Trenger gjennom morkaken og skilles ut i morsmelken. Sikkerheten ved bruk hos gravide er ikke fastslått., derfor bør legemidlet ikke forskrives under graviditet, unntatt, når den tiltenkte fordelene for moren oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Det anbefales å slutte å amme under behandlingen..

I den første perioden etter transplantasjonen er det nødvendig å kontrollere blodtrykket, EKG, nevrologisk og oftalmologisk status, faste blodsukkerkonsentrasjon, proteiner i blodplasma, elektrolytter (spesielt K +), lever- og nyrefunksjon, komplett blodprosent, blodproppsindikatorer.

På grunn av den potensielle risikoen for å utvikle ondartede hudsykdommer i behandlingsperioden, bør eksponering for sollys og UV-stråling være begrenset, beskytte huden med klær og bruke kremer med høy beskyttelsesfaktor.

Konsentrat for tilberedning av oppløsningen for intravenøs administrering inneholder polyoksyetylert hydrogenert ricinusolje, hvilken, kan forårsake anafylaktiske reaksjoner. Risikoen for å utvikle en anafylaktisk reaksjon kan reduseres ved å innføre et rekonstituert konsentrat med lav hastighet eller før administrering av antihistaminer..

Ubrukt IV-konsentrat i en åpen ampulle eller ubrukt rekonstituert oppløsning må kastes umiddelbart for å unngå bakteriell forurensning.

Takrolimus er ikke kompatibel med PVC (absorberes av polyvinylkloridplast) - rør, sprøyter, nasogastriske rør, etc.. enheter, brukes til tilberedning og administrering av infusjonskonsentrat eller kapselinnhold, sonden må ikke inneholde polyvinylklorid.

Det anbefales å avstå fra å delta i potensielt farlige aktiviteter under behandlingen, krever høy konsentrasjon og hastighet av psykomotoriske reaksjoner (inkl. kjøring).

Legemiddelinteraksjoner

Samtidig inntak av stoffer, hemmer eller induserer CYP3A4, kan påvirke metabolismen av takrolimus, og følgelig redusere eller øke konsentrasjonen av takrolimus i blodplasma.

Kan påvirke stoffskiftet, метаболизирующихся CYP3A4 (inkl. kortizon, Testosteron).

På grunn av den høye graden av binding til takrolimusproteiner, interaksjon med andre. Legemidler med høy affinitet for blodproteiner (inkl. NSAIDs, orale antikoagulantia og hypoglykemiske midler for oral administrering).

Samtidig mottakelse av nevro- og nefrotiske legemidler (inkl. aminoglikozidy, gyrase hemmere, vancomycin, kotrimoksazol, NSAIDs, ganciclovir, acyclovir) øker risikoen for å utvikle nevro- og nefrotoksisitet.

Risikoen for å utvikle hyperkalemi øker ved samtidig bruk med K + medisiner og kaliumsparende diuretika (inkl. amilorid, triamteren, spironolakton).

Unngå å administrere levende svekkede vaksiner mens du er på takrolimusbehandling (mulig reduksjon i effektiviteten til vaksiner).

Øk konsentrasjonen av takrolimus i blodplasma (dosen kan være nødvendig å justere): ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, klotrimazol, vorikonazol, nifedipin, nikardeepin, Erytromycin, klaritromycin, josamycin, HIV-proteasehemmere, danazol, etinyløstradiol, omeprazol, BMKK (inkl. diltiazem), nefazodon, grapefruktjuice.

Reduserer konsentrasjonen av takrolimus i blodplasma (dosen kan være nødvendig å justere): rifampicin, fenytoin, fenobarbital, Johannesurt.

Takrolimus øker plasmakonsentrasjonen av fenytoin.

Metylprednisolon kan øke eller redusere takrolimuskonsentrasjonen.

Amfotericin B, ibuprofen øker risikoen for takrolimus nefrotoksisitet.

Øker T1 / 2 av cyklosporin, i dette tilfellet er det mulig å øke den toksiske effekten. Samtidig administrering av syklosporin og takrolimus til pasienter anbefales ikke, tidligere behandlet med syklosporin. Forsiktighet tilrådes når pasienter overføres fra cyklosporin til takrolimusbehandling (kontroll av konsentrasjonen av syklosporin er nødvendig).

Hemme metabolismen av takrolimus: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, poretidron, kinidin, Tamoxifen, oleandomiцin, verapamil.

Indusere metabolisme av takrolimus: Karbamazepin, metamizol, Isoniazid.

Kan påvirke metabolismen av p-piller (trenger å bruke alternative prevensjonsmetoder).

Kombinert bruk av rekonstituert infusjonskonsentrat med andre. PM, endre pH i løsningen (inkl. acyklovir og ganciklovir), tk. takrolimus er ikke stabil i et alkalisk miljø.

Vladimir Andreevich Didenko

602 9 minutter lest