Fluvastatin

Når ATH:
C10AA04

Karakteristisk.

Fluvastatin (natriumsaltet) - hygroskopisk pulver fra hvitt til svakt gult, vannløselig, etanol og metanol. Molekulær vekt 433,46.

Farmakologisk handling.
Hypokolesterolemisk.

Søknad.

По данным Leger Desk Reference (2009), fluvastatinnatrium er indisert for voksne (senior 18 år):

– å senke forhøyede nivåer av totalt kolesterol, LDL -kolesterol, triglyserider, apolipoprotein B og økte HDL -kolesterolnivåer hos pasienter med primær hyperkolesterolemi og hyperlipidemi (type IIA og IIB i henhold til Fredrickson -klassifiseringen), som ikke har tilstrekkelig respons på diettterapi og andre ikke-medikamentelle metoder;

– å bremse utviklingen av koronar aterosklerose hos pasienter med koronararteriesykdom (som en del av en behandlingsstrategi, rettet mot å senke nivåene av totalt kolesterol og LDL -kolesterol).

– for sekundær forebygging av alvorlige kardiovaskulære komplikasjoner hos pasienter med koronarsykdom etter perkutan transluminal ballongangioplastikk;

barn og ungdom:

– i kombinasjon med diettbehandling for å senke totalt kolesterolnivå, LDL -kolesterol, apolipoprotein B hos gutter og jenter (i hvert fall gjennom 1 år etter første menstruasjon) i alderen 10-16 år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, som ikke har tilstrekkelig respons på diettbehandling, hvis LDL -kolesterol ved baseline er ≥190 mg / dl eller hvis LDL -kolesterol ved baseline er ≥160 mg / dl og en eller flere kardiovaskulære risikofaktorer er tilstede (inkl. tidlig iskemisk hjertesykdom hos slektninger);

Kontra.

Overfølsomhet, aktiv leversykdom eller vedvarende økning i serumkonsentrasjon av levertransaminaser av ukjent etiologi, graviditet, amming.

Restriksjoner gjelder.

Alder til 10 år (sikkerhet og effekt av bruk er ennå ikke fastslått).

Graviditet og amming.

Kontraindisert ved graviditet. Det er ingen data fra studier av bruk av fluvastatinnatrium hos gravide kvinner. Imidlertid er det sjeldne rapporter om medfødte anomalier, ledsagende intrauterin eksponering for andre hemmere av HMG-CoA-reduktase.

Siden HMG-CoA reduktasehemmere reduserer kolesterolsyntesen og, kanskje, syntese av andre biologisk aktive forbindelser fra kolesterol (er viktige komponenter for utviklingen av embryoet), inkludert steroidsyntese og cellemembrandannelse, de kan forårsake abnormiteter i utviklingen av embryoet når det administreres til gravide.

Fluvastatinnatrium forårsaket forsinket skjelettutvikling hos rotte -avkom ved doser 12 mg / kg / dag og hos avkommet til kaniner ved doser 10 mg / kg / dag. Thoracic vertebra forskyvning ble observert hos avkom rotter i en dose 36 mg / kg, som var giftig for den kvinnelige moren.

Forskning, der hunnrotter fikk en dose i III trimester 12 og 24 mg / kg / dag, viste mødredødelighet under fødsel, når det gjelder fødsel og i fødselsperioden. Foruten, Det har vært tilfeller av intrauterin og neonatal dødelighet. Effekter på livmoren eller fosteret ved en dose 2 mg / kg / dag ikke oppdaget. Andre studie ved doser 2, 6, 12 og 24 mg / kg / dag viste deres død ved doser fra 6 mg / kg og over. I tillegg ble effekten av doser studert 12 eller 24 mg / kg / dag med / uten samtidig tilsetning av mevalonsyre, nødvendig for biosyntesen av kolesterol med deltakelse av HMG-CoA reduktase. Samtidig bruk av mevalonsyre forhindret fullstendig mor og neonatal dødelighet, men forhindret ikke vekttap hos unger med dose 24 mg / kg på leveringsdagen og etter 7 dager etter fødsel.

For kvinner i fertil alder er fluvastatin kun foreskrevet hvis, hvis muligheten for å bli gravid er usannsynlig, og hvis de blir informert om den potensielle risikoen for fosteret. Hvis graviditet oppstår på bakgrunn av behandling med et legemiddel fra denne gruppen, behandlingen må avbrytes, og informere pasienten om den potensielle risikoen for fosteret.

Kategori handlinger resultere i FDA - X. (Dyreforsøk eller kliniske studier en krenkelse av fosteret og / eller det er tegn på risiko for skadevirkninger på menneskefostre, innhentet i forskning eller praksis; risiko, forbundet med bruk av narkotika i svangerskapet, større enn de potensielle fordeler.)

Kontraindisert ved amming (i prekliniske studier er det vist, at fluvastatin er tilstede i morsmelk, forholdet mellom fluvastatin i melk og plasma 2:1).

Bivirkninger.

I alle kliniske studier 1% (32/2969) pasienter, mottar fluvastatinnatriumkapsler, avbrutt behandling på grunn av bivirkninger (behandlingstid - fra 1 til 36 måneder eller mer, mener - 16 Måneder). I en kontrollert studie forekom bivirkninger i 0,8% (32/4051) pasienter per år når de behandles med fluvastatin sammenlignet med 1,1% (4/355) pasienter, placebo. Intensiteten av bivirkninger var mild til moderat.

I kontrollerte kliniske studier 3,9% (36/912) pasienter, mottar fluvastatin retard tabletter 80 mg, avbrutt behandling på grunn av bivirkninger (årsaken er ikke fastslått).

Tabellen viser klinisk signifikante bivirkninger, observert med fluvastatin (kapsler, mate tabletter), i kontrollerte studier med en frekvens på mer enn 2%, uten å vurdere årsaken.

Bord

Bivirkninger, observert hos pasienter som tar fluvastatin

* Kontrollerte studier når du tar kapsler (20 og 40 mg daglig eller 40 mg to ganger om dagen)

** Kontrollerte studier med retard tabletter 80 mg

NA – data er ikke tilgjengelige

Nedenfor er bivirkningene, som er observert når du tar medisiner i denne klassen. Ikke alle effektene som er oppført nedenfor er nødvendigvis forbundet med behandling med fluvastatinnatrium.

Muskel -skjelett: muskelkramper, myalgi, myopati, raʙdomioliz, artralgi.

Nevrologisk og psykisk: dysfunksjon av visse kraniale nerver (inkludert smakendring, dysfunksjon av ekstraokulære muskler, Bells lammelse), tremor, svimmelhet, vertigo, hukommelsestap, parestesi, perifericheskaya nevropati, perifer lammelse, psykiske lidelser, alarm, søvnløshet, depresjon.

Overfølsomhetsreaksjoner: av og til rapportert ekte overfølsomhetssyndrom, inkludert en eller flere av følgende manifestasjoner: anafylaksi, angioødem, lupus-lignende syndrom; polymyalgia rheumatica, vaskulitt, purpura, trombocytopeni, leukopeni, gemoliticheskaya anemi, økt sedimentasjonshastighet for erytrocytter, eozinofilija, gikt, artralgi, elveblest, asteni, lysfølsomhet, feber, lav kroppstemperatur, flushing, utilpasshet, tungpustethet, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme (inkludert Stevens - Johnson syndrom).

Mage -tarm: pankreatitt, hepatitt (inkludert kronisk aktiv hepatitt), kolestatisk gulsott, fettforandringer i leveren og sjelden skrumplever, fulminant levernekrose, hepatom; anoreksi, oppkast.

Dermatologisk: alopecia, prurit. Ulike hudforandringer er rapportert (f.eks knuter, misfarging, tørr hud / slimhinner, endring av hår / negler).

Reproduktiv: gynekomasti, tap av libido, erektil dysfunksjon.

Oftalmisk: kataraktprogresjon (katarakt), oftalmoplegi.

Laboratorieavvik: nase høyde, Alkalisk fosfatase, gamma glutamyl transpeptidase og bilirubin; skjoldbruskkjertelen dysfunksjon.

De vanligste bivirkningene, observert under kliniske studier på barn og ungdom med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, det var influensa og infeksjon.

Samarbeid.

Interaksjonsinformasjon nedenfor kommer fra studier med fluvastatin kapsel. Lignende studier har ikke blitt utført med fluvastatinhemmede tabletter. (cm. også «forholdsregler»).

I studier in vitro viser, at mange cytokrom P450 isoenzymer er involvert i metabolismen av fluvastatin (for det meste CYP2C9 - omtrent 75%, samt isoenzymer CYP2C8 - ca. 5% og CYP3A4 - omtrent 20%). Ved å hemme en eliminasjonsvei for fluvastatin, kan andre kompensere for mangelen.

I studier i vivo viser, hvilke hemmere / substrater av CYP3A4, slik som cyklosporin, erytromycin og itrakonazol, har liten effekt på farmakokinetikken til fluvastatin, som bekrefter den mindre deltakelsen av CYP3A4 isoenzym i metabolismen. Samtidig administrering med fenytoin øker fenytoin- og fluvastatinnivået, som bekrefter den rådende deltakelsen av CYP2C9 i metabolismen av fluvastatin.

Samtidig bruk av fluvastatinnatrium i form av hurtigfrigivende kapsler med nikotinsyre eller propranolol påvirker ikke biotilgjengeligheten av fluvastatinnatrium.

Ta fluvastatinnatrium i form av hurtigkoblinger i forbindelse med kolestyramin eller i intervallet 4 h etter bruk reduserer AUC for fluvastatin med mer enn 50% og C_maks 50-80%. Imidlertid er bruken av fluvastatin via 4 h etter at kolestyramin fører til en klinisk signifikant økning i den additive effekten, sammenlignet med bruk av disse stoffene i monoterapi.

Fluvastatin (20 mg / dag) endrer ikke plasmanivået av cyklosporin når det brukes samtidig hos pasienter med nyretransplantasjon, på standard cyklosporinbehandling. AUC for fluvastatin øker i 1,9 ganger, C_maks - I 1,3 ganger sammenlignet med kontroll.

I en crossover -studie som involverer 18 pasienter, langsiktig digoksin, fluvastatin enkeltdose 40 mg påvirket ikke digoksin AUC, men hevet det C_maks på 11% og noe økt renal clearance.

Erytromycin (enkeltdose 500 mg) påvirker ikke likevekt plasmanivået av fluvastatin (40 mg / dag).

Samtidig bruk av fluvastatin (40 mg) og itrakonazol (100 mg / dag for 4 dager) påvirker ikke plasmanivået av disse stoffene.

Plasmanivåer av fluvastatin (20 mg 2 en gang om dagen) eller gemfibrozil (600 mg 2 en gang om dagen) ikke endres når de mottas sammen.

En enkelt morgen dose fenytoin (300 mg i forlenget form) øker C_maks fluvastatin (40 mg) i likevektsfasen kl 27% og AUC 40%, mens fluvastatin øker C_maks fenytoin av 5% и AUC на 20%. Pasienter, mottar fenytoin, må være under konstant tilsyn, spesielt i begynnelsen av fluvastatinbehandling eller når dosen endres.

Samtidig bruk av fluvastatin (40 mg) øker C_maks og AUC diklofenak av 60 og 25% henholdsvis.

Hos friske frivillige, enkelt eller flere samtidig administrering av fluvastatinnatrium (40 mg / dag) og tolbutamid (1 g) har ingen klinisk signifikant effekt på plasmanivået av begge legemidlene.

Hos pasienter med ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, glibenklamid behandlet (N = 32), foreskriver fluvastatin (40 mg 2 to ganger daglig i 14 dager) forårsaket en økning i C_maks, HiA og T_1/2 glibenklamid av 50, 69 og 121% henholdsvis. Glibenklamid (5–20 mg / dag) økte verdien av C_maks og AUC for fluvastatin kl 44 og 51% henholdsvis. Ingen endringer i glukosenivåer ble observert i denne studien, insulin og C-peptid. Pasienter, mottar glibenklamid, må være under konstant tilsyn, spesielt når dosen fluvastatin økes til 40 mg 2 en gang om dagen.

Samtidig bruk av fluvastatin med losartan påvirker ikke biotilgjengeligheten av losartan, heller ikke dets metabolitter.

Samtidig bruk av fluvastatinnatrium med cimetidin, ranitidin og omeprazol fører til en betydelig økning i C_maks (43, 70 og 50% henholdsvis) og AUC (24–33%) fluvastatin med 18-23% reduksjon i plasmaclearance.

Foreskrive fluvastatinnatrium til pasienter, tidligere behandlet med rifampicin, fører til en signifikant nedgang i C_maks (59%) og AUC (51%) og betydelig (95%) økt plasmaclearance.

I eksperimenter in vitro proteinbindingsstudier viser ingen interaksjon ved terapeutiske konsentrasjoner. Samtidig administrering av en enkelt dose warfarin (30 mg) hos unge friske menn, mottar fluvastatinnatrium (40 mg / dag for 8 dager), ikke førte til en økning i konsentrasjonen av racemisk warfarin. Sammenlignet med kombinert bruk av warfarin og placebo, ble det ikke funnet noen effekt på aktiviteten til protrombinkomplekset. Imidlertid er det tegn på blødning og / eller økt PT hos pasienter, som mottok kumarinantikoagulantia i forbindelse med andre hemmere av HMG-CoA-reduktase. Derfor hos pasienter, mottar antikoagulantia av typen warfarin, PT må overvåkes nøye ved starten av behandling med fluvastatinnatrium eller når dosen endres.

Overdose.

LD₅₀ når det ble tatt oralt var mer enn 2 g / kg hos mus og mer 0,7 g / kg hos rotter.

Fluvastatin ble administrert til friske frivillige ved maksimal enkeltdose 80 mg (i form av kapsler), Imidlertid var det ingen klinisk signifikante bivirkninger. Ved forskrivning av langtidsvirkende fluvastatin var maksimal dose 640 mg for 2 Sol. I dette tilfellet var ikke toleransen til stoffet særlig god., forskjellige klager i mage -tarmkanalen og en økning i plasmatransaminase -nivåer ble observert (IS, GOLD).

Behandling: symptomatisk, gjennomføre de nødvendige støtteaktivitetene. Foreløpig ukjent, om fluvastatin og dets metabolitter dialyseres.

Dosering og administrasjons.

Inne, uansett måltidet. Pasienter, som trenger å senke LDL -kolesterolet til ≥25% - startdose 40 mg (1 caps.) eller 80 mg (1 tabl.p.retard) 1 en gang om dagen på kvelden eller 80 mg 2 opptak (kapsler av 40 mg 2 en gang om dagen). Pasienter, som trenger å senke LDL -kolesterolnivået til <25%, startdosen - 20 mg. Det anbefalte dosenivået er 20-80 mg / dag. Etter maksimal nedgang i LDL -kolesterol (observeres gjennom 4 ukers behandling) med jevne mellomrom bestemme nivået av lipider og justere dosen av fluvastatin. Den terapeutiske effekten av fluvastatin vedvarer ved langvarig bruk.

Pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon trenger ikke dosejustering, siden fluvastatin utskilles av leveren og bare <6% dosen utskilles i urinen.

For barn: Anbefalt startdose 20 mg.

Før behandlingen starter, overføres pasienten til et vanlig diett med hypokolesterol., som følges under hele behandlingsforløpet.

Forholdsregler.

Før behandling, gjennom 12 ukers behandling eller når dosen fluvastatin økes, bør tester for å bestemme leverfunksjon utføres. Pasientovervåking, som har forhøyede transaminase -nivåer eller symptomer på leversykdom, bruke til da, til disse indikatorene går tilbake til det normale. Hvis nivået på ASAT eller ALT i 3 ganger den øvre grensen for normen og opprettholdes jevnt på dette nivået, behandling med fluvastatin stoppes.

Foreskrive med forsiktighet til pasienter med tidligere leversykdom eller alkoholmisbruk (nøye overvåking av slike pasienter er nødvendig).

Pasienten bør advares om behovet for å umiddelbart informere legen om forekomsten av uforklarlige muskelsmerter eller muskelsvakhet., spesielt når det ledsages av ubehag eller feber. Med en betydelig økning i nivået av kreatininfosfokinase eller myopati, stoppes behandlingen.

Det er rapportert økt risiko for myopati og / eller rabdomyolyse ved samtidig behandling med HMG-CoA-reduktasehemmere med cyklosporin, gemfibrozil, erytromycin eller nikotinsyre. I kliniske studier i 74 pasienter behandlet med fluvastatinnatrium i forbindelse med nikotinsyremyopati ble ikke observert.

Fibratmonoterapi er ofte forbundet med myopati. Kombinert bruk av HMG-CoA-reduktasehemmere med fibrater bør utelukkes.

Forholdsregler er foreskrevet for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ved høyere dose 40 mg (studier på disse pasientene med høyere doser fluvastatin er ikke utført).

Forsiktighetsregler.

Lipidmodifiserende middelbehandling bør bare vurderes etter at sekundære tilfeller av hyperlipidemi er ekskludert., for eksempel dårlig kontrollert diabetes, gipotireoz, nefrotisk syndrom, desproteinemia, obstruktiv leversykdom, annen medikamentell behandling eller alkoholisme. Før du starter behandlingen med fluvastatinnatrium, er det nødvendig å bestemme lipidprofilen (totalt kolesterolinnhold, HDL -kolesterol og triglyserider). For pasienter med triglyseridinnhold <400 mg / dL (<4,5 mmol / l) LDL -kolesterolnivået bestemmes av formelen: LDL -kolesterol = totalt kolesterol - HDL -kolesterol - 1/5 Triglyserider. For pasienter med triglyseridinnhold >400 mg / dL (>4,5 mmol / l) denne ligningen er mindre nøyaktig, og konsentrasjonen av LDL -kolesterol bestemmes ved ultrasentrifugering. Mange pasienter med hypertriglyseridemi kan ha lavere eller normale LDL -kolesterolnivåer., til tross for forhøyet totalt kolesterolnivå. I slike tilfeller er fluvastatin ikke indisert for behandling..

Bestemmelse av lipidinnhold bør utføres i minst 4 Sol, og dosen er foreskrevet i henhold til pasientens respons på terapi.

Hvis triglyseridnivåene fortsatt er ≥200 mg / dL etter at LDL -kolesterolet er nådd, trenger å fortsette behandlingen for å oppnå passende ikke-HDL-kolesterolnivåer (totalt kolesterol - HDL -kolesterol). Målet med terapien for hver risikogruppe er å oppnå ikke-HDL-kolesterolnivåer på 30 mg / dl høyere, enn LDL -kolesterol.

Ved bruk sammen med harpiks, gallsyrebinding (f.eks. kolestyramin), fluvastatin er foreskrevet om natten, i det minste, gjennom 2 h etter inntak av harpiksen for å unngå betydelige interaksjoner.

Samtidig administrering med andre HMG-CoA reduktasehemmere anbefales ikke.