Entakapon

Når ATH:
N04BX02

Farmakologiske virkning

Farmakologiske virkning – antiparkinson. COMT hemmer.

Entakapon er en ny klasse av narkotika - hemmere katekol-O-metyltransferase (Komt). Dette stoffet er reversibel, spesifikk og hovedsakelig perifert virkende, som er designet for samtidig bruk med levodopa. Entakapon, inhibering av enzymet COMT, hemmer metabolsk nedbrytning av levodopa, og snu den til en 3-O-metyldopa (3-UMD). Dette fører til en økning i biotilgjengeligheten av levodopa og øke mengden av levodopa, nå hjernen. Handling entakapon bekreftet av kliniske studier, hvor det ble vist, at kombinert bruk av entakapon og levodopa øker "på" i 16% og reduserer "off" på 24%.

Entakapon hemmer enzymet COMT overveiende i perifere vev. Inhibering av erytrocytt COMT klart avhenger av konsentrasjonen i plasma entakapon, indikerer reversible natur COMT hemming.

Farmakokinetikk

Absorpsjonen av entakapon er preget av betydelig variabilitet. Den maksimale plasmakonsentrasjon (C maks ) Den nådde ca. 1 time etter å ha tatt tablettene entakapon, inneholder 200 mg. Stoffet er i stor grad metaboliseres i "første pass" gjennom leveren. Etter oral biotilgjengelighet av entakapon er om 35%. Mat påvirker ikke signifikant absorpsjonen av entakapon.

Entakapon distribueres raskt til perifert vev. Distribusjonsvolumet ved steady state er 20 l. Omtrent 92% dosen utskilles i b-fasen, Halveringstiden er svært kort, og er 30 minutter.

Entakapon har en høy grad av binding til plasmaproteiner, hovedsakelig til albumin. Når det terapeutiske konsentrasjonsområde av den ikke-bundne fraksjon i humant plasma er ca. 2%. Den terapeutiske rekke konsentrasjoner av entakapon fortrenger ikke på grunn av proteiner andre stoffer, kjennetegnet ved en høy grad av binding (f.eks, warfarin, salisylsyre, fenylbutazon eller diazepam). Stoffene i terapeutiske eller høyere konsentrasjoner, i sin tur, ikke å fortrenge noen vesentlig grad av entakapon som følge av plasmaproteiner.

En liten mengde entakapon, hvilken (E)-isomer, Det blir til (FRA)-isomer. (E)-isomer av 95% størrelsen av arealet under kurven "konsentrasjons-tid" (AUC) entakapon. Gjenværende 5% opp (FRA)-isomer, og spormengder av andre metabolitter.

Omtrent 80-90% av dosen utskilles i avføringen til entakapon (Selv om kliniske studier, utført i mennesker, disse dataene er ennå ikke fullt ut bekreftet). Omtrent 10-20% stoffet skilles ut i urinen, og hovedsakelig (95%) som konjugater med glukuronsyre. Umodifisert entakapon funnet i urinen i spormengder bare. Blant de metabolitter som finnes i urinen bare 1% representert ved forbindelsene, dannet som et resultat av oksydasjonsreaksjoner. Den totale clearance av entakapon er om 800 ml / min.

Farmakokinetiske parametre for entakapon hos voksne både unge og gamle. Metabolismen av entakapon er redusert hos pasienter med mild og moderat nedsatt leverfunksjon, noe som fører til økningen av plasmakonsentrasjon i sugefasen, og en fase eliminering. Nedsatt nyrefunksjon påvirker ikke farmakokinetikken til entakapon. Likevel, i behandlingen av pasienter, hemodialyse, Det bør ta hensyn til behovet for å forlenge intervallene mellom doser av stoffet.

Vitnesbyrd

Som et supplement til behandling med levodopa / benserazid eller levodopa / karbidopa.

For behandling av pasienter med Parkinsons sykdom og motoriske fluktuasjoner ende av dose der, ved anvendelsen av de ovennevnte kombinasjonspreparater ikke fører til stabilisering av.

Doseringsregime

Entakapon utnevnt interiør, samtidig med hver dose levodopa / karbidopa eller levodopa / benserazid. I tilfellet av samtidig bruk av entakapon og levodopa instruksjoner for bruk av disse stoffene ikke endres.

Entakapon kan tas sammen med mat, og faste.

En tablett, inneholder 200 mg entakapon, tatt sammen med hver dose av stoffet, bestående av levodopa og dekarboksylasehemmer.

Entakapon forsterker effekten av levodopa. Angå, for å redusere bivirkningene av levodopa, dopaminerge (inkludert dyskinesias, kvalme, brekninger og hallusinasjoner) i de første dagene og ukene etter behandlingsstart entakapon ofte nødvendig korreksjon doseringsregime av levodopa. Den daglige dosen av levodopa bør reduseres med ca. 10-30%, både ved å øke intervallet mellom dosene, og / eller ved å redusere enkeltdose, veiledet av klinisk status for pasienten.

Ved avslutning av behandling entakapon, å oppnå tilstrekkelig kontroll av symptomene på Parkinsons sykdom må 'korrigert doseringsregime av andre antiparkinsonmidler, spesielt levodopa .

Under påvirkning av entakapon biotilgjengeligheten av levodopa fra standard levodopa / benserazid øker flere mer (på 5-10%), enn levodopa / karbidopa. Derfor tidlig behandling entakapon pasienter, ta stoffet levodopa / benserazid, kan kreve en betydelig reduksjon i dosen av levodopa.

Når nyre svikt farmakokinetika ikke endre jentakapona, Følgelig, Det er ikke nødvendig å endre dosering. Pasienter, hemodialyse, Det bør være, Men, Vær oppmerksom på muligheten for å øke intervallene mellom måltider forberedelse.

For eldre pasienter korreksjon er modus ikke nødvendig.

Bivirkning

Svært ofte – dyskinesi, kvalme og misfarging av urin (urin kan erverve en rødbrun farge, dette fenomenet er ufarlig.

Ofte – diaré, forsterkning fenomener parkinsonizma, svimmelhet , vondt i magen, søvnløshet, munntørrhet, trøtthet, hallusinasjoner, forstoppelse, dystoni, økt svette, giperkineziya , hodepine, leggkramper, desorientering, mareritt, slipp, ortostatisk hypotensjon, uttales svimmelhet og tremor.

De fleste bivirkningene, forårsaket av entakapon, assosiert med økt dopaminerg aktivitet og er vanligvis observert i starten av behandlingen. Ved å redusere levodopadosen reduserer alvorlighetsgraden og hyppigheten av forekomsten av disse fenomenene.

Entakapon forårsaket bivirkningene er vanligvis milde eller moderate uttrykt. Grunnen til at behandlingen er avsluttet entakapon bivirkningene var vanligvis fra mage-tarmkanalen (f.eks, diaré, 2,5%) og dopaminerge symptomer (f.eks, dyskinesias, 1,7%).

Ved bruk av entakapon, sammenlignet med placebo, oftere observert slike fenomener som dyskinesi (27%), kvalme (11%), diaré (8%), vondt i magen (7%) og munntørrhet (4,2%).

Noen bivirkninger, Taki hvordan dyskinesi, kvalme og magesmerter, kan forekomme oftere ved høyere doser av entakapon (1,4-2,0 g per dag), enn ved bruk av lavere doser.

Det meldes om en svak nedgang i hemoglobinnivået , hematokrit, og røde blodceller under behandling med entakapon. Grunnlaget for denne mekanismen kan ligge redusere jern absorpsjon fra mage-tarm-kanalen. Under langvarig (6 måneder) behandling entakapon en klinisk signifikant reduksjon i hemoglobin ble observert i 1,5% pasienter.

Det finnes sjeldne rapporter om klinisk signifikant økning i leverenzymer.

Kontra

Overfølsomhet.

Graviditet.

Amming.

Unormal leverfunksjon.

Feokromocytom (på grunn av økt risiko for hypertensiv krise).

Samtidig bruk av entakapon med ikke-selektive MAO-hemmere (MAO-A og MAO-B) f.eks, phenelzine, tranylcypromin.

Den samtidige anvendelse av en kombinasjon av entakapon og selektiv inhibitor av MAO-A selektive MAO-B-hemmer.

Bemerker en historie med malignt syndrom og / eller rabdomyolyse, ikke forbundet med traume.

Alder til 18 år (i fravær av kliniske data for denne aldersgruppen).

Graviditet og amming

Som erfaring med entakapon hos gravide kvinner har, foreskrevet stoffet under graviditet bør ikke være.

Forsiktighetsregler

Pasienter med Parkinsons sykdom sjelden rabdomyolyse preget av alvorlige dyskinesier eller neuroleptisk malignt syndrom (NMS). Det er ikke meldt om lignende fenomener i tilfelle av entakapon ble rapportert.

NMS, inkludert rabdomyolyse og hypertermi, Den er karakterisert ved motoriske symptomer (stivhet, myoklonus, tremor), endringer i psyke og bevissthet (eksitasjon, desorientering, koma ), forstyrrelser i det autonome nervesystemet (takykardi, ustabilt blodtrykk) og økte nivåer av kreatininfosfokinase (CPK) serum. I noen tilfeller kan det være bare noen få av disse symptomene.

I kontrollerte studier,, hvor plutselig avbrutt entakapon, Det var ingen tilfeller av rhabdomyolyse eller CSN. Likevel, da sjeldne tilfeller av NMS hos pasienter med Parkinsons sykdom er rapportert med den plutselige kanselleringen av andre dopaminerge legemidler, leger bør være forsiktig når du avbryter entakapon. Hvis du må avbryte entakapon, det bør gjøres langsomt. Om, til tross for treg avskaffelsen, symptomene oppstår, Du må kanskje øke dosen av levodopa .

Entakapon, på grunn av sin virkningsmekanisme, kan endre metabolismen og øke effekten av narkotika, inneholder en katekolgruppe. Derfor bør entakapon brukes med forsiktighet hos pasienter, under behandling med legemidler, metaboliseres med deltakelse av catechol-O-metyltransferase (Komt), f.eks, slik som rimiterol, Isoprenalin , adrenalin , noradrenalin, Dopamin , doʙutamin , alfa-metyldopa, og apomorfin.

Entakapon er alltid brukes som et supplement til levodopa behandling . Derav, Forsiktighetsregler, relatert til levodopa, må vurderes i behandlingen av entakapon. Under påvirkning av entakapon biotilgjengeligheten av levodopa fra standardformuleringer av levodopa / benserazid øker med 5-10% bedre, enn levodopa / karbidopa. I denne forbindelse, med tillegg av entakapon til levodopa / benserazid større sannsynlighet for å møte de uønskede bivirkninger av dopaminerg. For å redusere levodopa grunn av dopaminerge bivirkninger ofte krever dosejustering av levodopa i de første dagene eller ukene etter behandlingsstart entakapon, tar hensyn til den kliniske tilstanden til pasienten.

Entakapon kan forbedre levodopa-indusert ortostatisk hypotensjon. Forsiktighet er påkrevd ved tildeling av pasienter entakapon, ta andre legemidler, som kan forårsake ortostatisk hypotensjon.

I kliniske studier, ble det bemerket, at uønsket dopaminerge effekter, f.eks, dyskinesi, var mer vanlig hos pasienter, mottak entakapon og dopaminagonister (slik som bromokriptin ), selegilin eller amantadin , sammenlignet med pasienter, fikk placebo sammen med entakapon. Tidlig behandling entakapon kan kreve justering av dosene av andre antiparkinson narkotika.

Legemiddelinteraksjoner

Samtidig bruk av entakapon med selegilin (en selektiv hemmer av MAO-B), men den daglige dosen av selegilin må ikke overskride 10 mg.