Fluvastatine

Wanneer ATH:
C10AA04

Karakteristiek.

Fluvastatine (natriumzout) - Hygroscopisch poeder van wit tot lichtgeel van kleur, oplosbaar in water, ethanol en methanol. Moleculair gewicht 433,46.

Farmacologische actie.
Hypocholesteremic.

Toepassing.

Volgens Physicians Desk Reference (2009), fluvastatine natrium toont een volwassene (senior 18 jaar):

– voor het verlagen van verhoogde concentraties van totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, apolipoproteïne B en HDL-cholesterol bij patiënten met primaire hypercholesterolemie en hyperlipidemie vergroten (Typ IIA en IIB Fredrickson), die geen adequaat antwoord op dieet therapie en andere niet-medicamenteuze methodes hebben waargenomen;

– om de progressie van coronaire atherosclerose vertragen bij patiënten met coronaire hartziekte (als onderdeel van een behandelingsstrategie, gericht op het verminderen van de niveaus van totaal cholesterol en LDL-cholesterol).

– voor de secundaire preventie van ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met coronaire hartziekte na percutane transluminale ballonangioplastiek;

kinderen en adolescenten:

– in combinatie met een dieet om de niveaus van totaal cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoproteïne B in jongens en meisjes (op zijn minst door 1 jaar na de menarche) 10-16 jaar, met heterozygote familiale hypercholesterolemie, die geen adequaat antwoord op dieet therapie hebben waargenomen, met een baseline LDL ≥190 mg / dL of LDL ≥160 mg / dl, en de aanwezigheid van één of meer risicofactoren voor hart- en vaatziekten (incl. vroege coronaire hartziekte met familieleden);

Contra.

Overgevoeligheid, leverziekte in de actieve fase, of een aanhoudende stijging van de serum concentraties van levertransaminases van onbekende etiologie, zwangerschap, borstvoeding.

Beperkingen van toepassing.

Leeftijd tot 10 jaar (veiligheid en effectiviteit van de momenteel niet geïnstalleerd).

Zwangerschap en borstvoeding.

Gecontra-indiceerd bij zwangerschap. Deze proeven van fluvastatine natrium bij zwangere vrouwen ontbreekt. Er zijn echter zeldzame meldingen van aangeboren afwijkingen, vergezeld prenatale blootstelling aan andere remmers van HMG-CoA reductase.

Als remmers van HMG-CoA reductase remmers verminderen de synthese van cholesterol en, misschien, synthese van cholesterol andere biologisch actieve verbindingen (Ze zijn essentiële onderdelen voor de ontwikkeling van het embryo), waaronder de synthese van steroïden en celmembranen vorming, ze kunnen misvormingen van het embryo te veroorzaken bij de benoeming van de zwangere vrouwen.

Fluvastatine natrium veroorzaakt een vertraging van de ontwikkeling van het skelet bij de nakomelingen van ratten bij doses 12 mg / kg / dag, en het nageslacht van konijnen bij doses 10 mg / kg / dag. Offset borstwervels werden waargenomen bij nakomelingen van ratten bij een dosis 36 mg / kg, dat was toxisch voor de vrouwelijke-moeder.

Onderzoek, waarbij het vrouwelijke ratten bereid op III trimester dosis 12 en 24 mg / kg / dag, gedemonstreerd moedersterfte in het kraambed, in termen vergelijkbaar met de bevalling en de kraamtijd. Behalve, Er zijn gevallen van foetale en neonatale sterfte geweest. De effecten op de uterus of foetus in een dosis 2 mg / kg / dag werden gevonden. Een tweede studie in doses 2, 6, 12 en 24 mg / kg / dag toonden hun dood bij dosis 6 mg / kg of meer. Bovendien, het effect van doses bestudeerden we 12 of 24 mg / kg / dag met / zonder gelijktijdige toevoeging van mevalonzuur, voor de biosynthese van cholesterol, met deelname van HMG-CoA reductase. Het gelijktijdig gebruik van mevalonzuur volledig voorkomen van de moedersterfte en neonatale sterfte, maar dat belet niet dat de afname van het lichaamsgewicht met een dosis van pups 24 mg / kg per dag en na de bevalling 7 dagen na de bevalling.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd fluvastatine alleen benoemen, Als de mogelijkheid van een zwangerschap is onwaarschijnlijk, en als ze zich bewust zijn van de mogelijke risico voor de foetus. Als tijdens de behandeling met geneesmiddelen in deze groep zwanger worden, de behandeling moet worden gestaakt, en de patiënt geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.

Categorie acties resulteren in FDA - X. (Dierproeven of klinische onderzoeken een schending van de foetus en / of er sprake is van het risico van negatieve effecten op de menselijke foetus, verkregen in onderzoek of de praktijk; risico, bij gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap, groter dan de mogelijke voordelen.)

Gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding (in preklinische studies shows, dat fluvastatine aanwezig in moedermelk, verhouding van fluvastatine in plasma en zuivelpro- 2:1).

Bijwerkingen.

In alle klinische studies 1% (32/2969) patiënten, ontvangen fluvastatine natrium in de vorm van capsules, beëindigde de behandeling vanwege bijwerkingen (Duur van de behandeling - van 1 naar 36 maanden of meer, de gemiddelde waarde - 16 Maanden). In een gecontroleerde studie opgetreden bijwerkingen bij 0,8% (32/4051) patiënten per jaar in de behandeling in vergelijking met fluvastatine 1,1% (4/355) patiënten, placebo. De intensiteit van de bijwerkingen waren licht tot matig.

In gecontroleerde klinische studies 3,9% (36/912) patiënten, ontvangende fluvastatine tabletten retard 80 mg, beëindigde de behandeling vanwege bijwerkingen (de reden is niet geïnstalleerd).

De tabel toont de symptomatische bijwerkingen, waargenomen tijdens het gebruik van fluvastatine (capsules, retard), in gecontroleerde studies met een frequentie 2%, exclusief oorzaken.

Tafel

Bijwerkingen, waargenomen bij patiënten die fluvastatine bij

* Gecontroleerde studies, terwijl het nemen van de capsules (20 en 40 mg dagelijks of 40 mg tweemaal daags)

** Gecontroleerde studies met de pil retard 80 mg

NAAR – niet beschikbaar

Hieronder zijn de bijwerkingen, waargenomen bij het nemen van drugs van deze klasse. Niet alle hieronder vermelde effecten noodzakelijk aan de therapie fluvastatine natrium.

Bewegingsapparaat: spierkrampen, spierpijn, myopathie, raʙdomioliz, gewrichtspijn.

Neurologische en psychiatrische: Disfunctie van bepaalde hersenzenuwen (waaronder veranderingen in de smaak, disfunctie van de oculaire spieren, Bell's verlamming), tremor, duizeligheid, duizeligheid, geheugenverlies, paresthesie, perifericheskaya neuropathie, slappe verlamming, psychische aandoening, alarm, slapeloosheid, depressie.

Overgevoeligheidsreacties: af en toe gemeld ware overgevoeligheidssyndroom, die één of meer van de onderstaande manifestaties: anafylaxie, angio-oedeem, lupus-achtig syndroom; spierreuma, vasculitis, purpura, trombocytopenie, leukopenie, gemoliticheskaya bloedarmoede, toenemen in bezinking, eozinofilija, artritis, gewrichtspijn, netelroos, asthenie, lichtgevoeligheid, koorts, rillingen, vlissingen, malaise, kortademigheid, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme (waaronder Stevens-Johnson-syndroom).

Gastro-intestinale: pancreatitis, hepatitis (waaronder chronische actieve hepatitis), cholestatische geelzucht, vettige van lever en zelden - cirrose, fulminante levernecrose, gepatoma; anorexia, braken.

Dermatologische: alopecia, prurit. Meldde diverse huidveranderingen (zoals knobbeltjes, verkleuring, droge huid / slijmvliezen, veranderingen in haar / nagel).

Reproduktivnыe: gynaecomastie, verlies van libido, erectiele dysfunctie.

Oogheelkundige: de progressie van cataract (staar), oftalmoplegie.

Laboratoriumafwijkingen: transaminaseverhoging, Alkalische fosfatase, gamma-glutamyl transpeptidase en bilirubine; schildklier ziekte.

De meest voorkomende bijwerkingen, die waargenomen in klinische studies bij kinderen en adolescenten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie, waren grip en infectie.

Samenwerking.

De volgende informatie over de interacties verkregen in studies met fluvastatine capsules. Vergelijkbare studies met fluvastatine tabletten retard niet uitgevoerd (cm. en "Veiligheidsmaatregelen").

Studies in vitro shows, dat fluvastatine metabolisme omvat een groot aantal cytochroom P450 iso-enzymen (vooral CYP2C9 - over 75%, en iso-enzymen CYP2C8 - over 5% en CYP3A4 - over 20%). Door het remmen van één manier van het wegwerken van fluvastatine anderen kan compenseren voor zijn falen.

Studies in vivo shows, Remmers / CYP3A4-substraten, zoals cyclosporine, erythromycine en itraconazol, een verwaarloosbaar effect hebben op de farmacokinetiek van fluvastatine, waarvan de voet van CYP3A4 in het metabolisme bevestigt. Het gecombineerde gebruik van fenytoïne verhoogt het niveau van fenytoïne en fluvastatine, Dit bevestigt de heersende deel CYP2C9 het metabolisme van fluvastatine.

Het gecombineerde gebruik van fluvastatine natrium in de vorm van capsules met snelle afgifte nicotinezuur of propranolol had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van fluvastatine natrium.

Ontvangst van fluvastatine natrium in de vorm van capsules met snelle afgifte, samen of binnen kolestiraminom 4 uren na de toepassing ervan vermindert de AUC van fluvastatine dan 50% en C_max van 50-80%. Echter, door het gebruik van fluvastatine 4 uur na cholestyramine leidt tot een klinisch significante toename additief effect, vergelijking met het gebruik van deze geneesmiddelen in monotherapie.

Fluvastatine (20 mg / dag) Het heeft geen invloed op de plasmaspiegels van ciclosporine, terwijl de daarop van toepassing is bij patiënten met een niertransplantatie, op de wijze van de standaard cyclosporinetherapie. Fluvastatine verhoogt de AUC 1,9 tijden, C_max - In 1,3 keer in vergelijking met de controlegroep.

In een cross-over studie met 18 patiënten, lange ontvangende digoxine, fluvastatine in een enkele dosis 40 mg geen invloed op de AUC digoxine, maar verhoogde haar C_max op 11% en iets verhoogt nierklaring.

Erythromycine (enkelvoudige dosis 500 mg) Het heeft geen invloed op het evenwicht plasma niveau fluvastatine (40 mg / dag).

Het gecombineerde gebruik van fluvastatine (40 mg) en itraconazol (100 mg / dag 4 dagen) Het had geen invloed op de plasmaspiegels van deze geneesmiddelen.

Plasmaspiegels van fluvastatine (20 mg 2 eenmaal per dag) of gemfibrozil (600 mg 2 eenmaal per dag) Het verandert niet wanneer ze worden toegediend.

Een enkele ochtenddosis van fenytoïne (300 mg achterlijk vorm) verhoogt C_max fluvastatine (40 mg) in de evenwichtstoestand bij 27% Ø AUC - на 40%, terwijl fluvastatine toeneemt C_max van fenytoïne 5% en AUC van 20%. Patiënten, ontvangende fenytoïne, We moeten onder voortdurend toezicht, vooral in het begin van fluvastatine therapie of bij het wijzigen van de dosis.

Het gecombineerde gebruik van fluvastatine (40 mg) verhoogt C_max en AUC van diclofenac 60 en 25% respectievelijk.

Bij gezonde vrijwilligers, enkele of meerdere gezamenlijk gebruik van fluvastatine natrium (40 mg / dag) en tolbutamide (1 g) geen klinisch significant effect op de plasmaspiegels van beide geneesmiddelen.

Patiënten met niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus, behandeld met glibenclamide (N = 32), benoeming van fluvastatine (40 mg 2 tweemaal daags 14 dagen) veroorzaakte een toename C_max, AUC en T_1/2 glibenclamide 50, 69 en 121% respectievelijk. Glibenclamide (5-20 Mg /) verhoogde de waarde van C_max и AUC флувастатина на 44 en 51% respectievelijk. In deze studie werd geen verandering waargenomen in glucosespiegels, insuline en C-peptide. Echter, patiënten, ontvangende glibenclamide, We moeten onder voortdurend toezicht, fluvastatine vooral wanneer de dosis werd verhoogd tot 40 mg 2 eenmaal per dag.

Het gelijktijdig gebruik van fluvastatine met losartan geen invloed op de biologische beschikbaarheid van beide losartan, of zijn metabolieten.

Het gecombineerde gebruik van fluvastatine natrium met cimetidine, ranitidine en omeprazol leidt tot een aanzienlijke toename van C_max (43, 70 en 50% respectievelijk) en AUC (24-33%) fluvastatine met 18-23% daling van de plasmaklaring.

Benoeming van fluvastatine natrium aan patiënten, voorbehandeld met rifampicine, Het leidt tot een significante afname van C_max (59%) en AUC (51%) en aanzienlijk (95%) Verhoogde plasmaklaring.

In experimenten in vitro aan het eiwit binding shows geen interactie bij therapeutische concentraties studeren. Het gecombineerde gebruik van een enkele dosis van warfarine (30 mg) jonge gezonde mannen, ontvangen fluvastatine natrium (40 mg / dag 8 dagen), Het leidde niet tot een verhoging van de concentratie van racemische warfarine. Ten opzichte van het medegebruik van warfarine en placebo bleken de activiteit van het protrombinecomplex beïnvloeden. Er zijn echter aanwijzingen bloeden en / of een toename van PV patiënten, coumarine anticoagulantia in combinatie met andere remmers van HMG-CoA reductase. Daarom patiënten, ontvangende antistollingsmiddel soort warfarine, Er moet zorgvuldig worden gevolgd bij het begin van de behandeling MF fluvastatine natrium of veranderen van de dosis.

Overdose.

LD₅₀ bij orale inname was 2 g / kg bij muizen en meer 0,7 g / kg bij ratten.

Fluvastatine werd toegediend aan gezonde vrijwilligers maximale enkelvoudige dosis 80 mg (in de vorm van capsules), Er waren geen klinisch significante bijwerkingen. Bij de benoeming van fluvastatine langdurige vorm van de maximale dosis was 640 mg 2 Zon. In dit geval is de tolerantie van het geneesmiddel was niet erg goed, waargenomen verschillende gastro-intestinale klachten en toename van de plasmaspiegels van transaminasen (IS, GOLD).

Behandeling: symptomatisch, de nodige ondersteunende maatregelen. Het is momenteel niet bekend, Het was fluvastatine en de metabolieten dialyse.

Doseren en Administratie.

Binnen, ongeacht de maaltijd. Patiënten, die nodig is om LDL cholesterol tot ≥25% - de initiële dosis 40 mg (1 caps.) of 80 mg (1 tabl.p.o.retard) 1 eenmaal per dag of nacht 80 mg 2 toelating (capsules 40 mg 2 eenmaal per dag). Patiënten, die nodig is om LDL cholesterol up <25%, de initiële dosis - 20 mg. De aanbevolen dosis - 20-80 mg / dag. Na de maximale verlaging van de LDL-cholesterol (waargenomen door 4 behandelingsweken) periodiek bepalen lipide niveaus en de dosis fluvastatine aanpassen. Het therapeutisch effect van fluvastatine wordt gehandhaafd in de lange-termijn.

Patiënten met een verminderde nierfunctie, wordt een lichte tot matige dosisaanpassing vereist, zoals fluvastatine afgescheiden door de lever en slechts <6% dosis uitgescheiden in de urine.

Voor kinderen: De aanbevolen startdosering 20 mg.

Voor de behandeling wordt de patiënt overgebracht naar een standaard dieet hypolipidemische, die gedurende het gehele verloop van de behandeling bleef.

Voorzorgsmaatregelen.

Vóór de behandeling, door middel van 12 weken behandeling of bij dosisverhogingen van fluvastatine worden uitgevoerd tests om de leverfunctie te bepalen. Monitor patiënten, waarbij er een toename van transaminasen of symptomen van leverziekte, uitgevoerd totdat, als deze cijfers niet terug naar normaal. Als het niveau van AST of ALT 3 keer de bovengrens van normaal en standvastig bleef op dit niveau, fluvastatine behandeling is gestopt.

Wees op uw hoede te benoemen patiënten met leverziekte of een geschiedenis van misbruik maakt van alcohol (zorgvuldige controle van deze patiënten).

Patiënten moeten worden gewaarschuwd over de noodzaak om de arts van het optreden van onverklaarbare spierpijn of zwakte in de spieren onmiddellijk in kennis, vooral gepaard gaan met malaise of koorts. Met een aanzienlijke toename van niveaus van creatinine en myopathie therapie wordt gestopt.

Vermeld is dat het risico van myopathie en / of rhabdomyolyse verhogen wanneer gelijktijdige behandeling van inhibitoren van HMG-CoA reductaseremmers met cyclosporine, gemfibrozil, erythromycine of nicotinezuur. In klinische studies in 74 patiënten die fluvastatine natrium met nicotinezuur werd niet waargenomen myopathie.

Monotherapie fibratami deel svyazana met miopatiey. Gecombineerd gebruik van HMG-CoA reductaseremmers met fibraten worden uitgesloten.

Wees op uw hoede te benoemen patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij een dosering boven 40 mg (studies bij deze patiënten met hogere doses fluvastatine niet uitgevoerd).

Waarschuwingen.

De behandeling met lipide-veranderende agenten kunnen pas na de uitsluiting van secundaire gevallen van hyperlipidemie worden beschouwd, zoals slecht gereguleerde diabetes, gipotireoz, nefrotisch syndroom, disproteinemija, obstructieve leverziekte, Therapie andere drugs of alcohol. Voor therapie fluvastatine natrium moet het lipidenprofiel vast (totaal cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden). Voor patiënten met triglyceride <400 mg / dL (<4,5 mmol / l) LDL-cholesterol wordt bepaald met de formule: LDL-cholesterol = totaal cholesterol - HDL cholesterol - 1/5 Triglyceriden. Voor patiënten met triglyceride >400 mg / dL (>4,5 mmol / l) Deze vergelijking is minder nauwkeurig, en de concentratie van LDL-cholesterol werd bepaald door ultracentrifugatie. Veel patiënten met hypertriglyceridemie, kan LDL-cholesterol dan of OK, Ondanks de verhoogde concentraties van totaal cholesterol. In dergelijke gevallen wordt fluvastatine niet geïndiceerd voor de behandeling van.

Bepaling van lipiden dient ten minste plaatsvinden 4 Zon, en de dosis wordt voorgeschreven op basis van de respons van de patiënt op de behandeling.

Als triglyceride na het bereiken van het vereiste niveau van LDL-cholesterol nog ≥200 mg / dL, moet blijven therapie om het juiste niveau van HDL-cholesterol te bereiken, niet- (totale cholesterol - HDL-cholesterol). Het doel van behandeling voor elke risicogroep is tot een niveau van niet-HDL-cholesterol bij bereiken 30 mg / dL boven, dan LDL cholesterol.

In combinatie met harsen, binden galzuren (zoals cholestyramine), fluvastatine toegediend nachts, tenminste, door middel van 2 uur na inname van het hars om aanzienlijke interactie voorkomen.

Niet aanbevolen gelijktijdige toediening met andere remmers van HMG-CoA-reductase.