Aliskiren

Wanneer ATH:
C09XA02

Farmacologische werking

Antihypertensiva, Renine-remmer, selectieve nepeptidnoj structuur. Nieren renine secretie en activering van de RAAS treedt op bij het reduceren van de BCC и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид – ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, gedeeltelijk, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, wat, tenslotte, приводит к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

АТII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Voorbereidingen, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. При лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II также повышается активность ренина плазмы, что напрямую связано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией. При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней ATI и АТII.

После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (effect van de eerste dosis) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

Farmacokinetiek

После приема внутрь время достижения Cmax алискирена в плазме крови составляет 1-3 Nee, абсолютная биодоступность – 2.6%. Одновременный прием пищи снижает Cmax и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.

Увеличение Cmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 naar 600 mg.

Css алискирена в плазме крови достигается между 5 en 7 днем при ежедневном приеме 1 раз/ и остается постоянной при двукратном увеличении начальной дозы.

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний Vd в равновесном состоянии составляет около 135 l, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Средний T1/2 алискирена составляет 40 Nee (Het varieert 34 naar 41 Nee).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Over 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 l /.

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и Cmax алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения Css увеличивались в 0.8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 wijst op de Child-Pugh).

Getuigenis

Arteriële hypertensie.

Doseringsschema

De aanbevolen startdosering is 150 mg 1 раз/ При недостаточном контроле АД через 2 weken dosis kan worden verhoogd tot 300 mg 1 tijd /

Bijwerking

Uit het spijsverteringsstelsel: vaak – diarree.

Dermatologische reacties: soms – huiduitslag.

Uit de laboratoriumparameters: zelden – незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (gemiddeld 0.05 ммоль/л и 0.16% respectievelijk), не требовавшее отмены лечения, незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% vergeleken met 0.6% placebo).

Allergische reacties: in sommige gevallen – angio-oedeem.

Contra

Kinderen en tieners onder 18 jaar, zwangerschap, het zogen (borstvoeding), повышенная чувствительность к алискирену.

Zwangerschap en borstvoeding

Gecontra-indiceerd voor gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding (borstvoeding).

Waarschuwingen

С осторожностью следует применять алисикирен у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, suikerziekte, сниженным ОЦК, hyponatriëmie, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: bij patiënten met een verminderde ernstig nierfunctie (sыvorotochnыy creatinine >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 ml / min), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (meer 9 wijst op de Child-Pugh), у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

У пациентов с сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении алискирена и других препаратов, beïnvloeden de RAAS, patiënten, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (bv, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, ledematen, lippen, taal).

На фоне терапии алискиреном возможно повышение концентрации калия, creatinine, bloed Urea stikstof, характерное для препаратов, beïnvloeden de RAAS.

В начале лечения алискиреном у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (incl. tegen de achtergrond van hoge doses diuretica) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Geneesmiddelinteracties

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его Cmax или AUC: valsartan (снижение на 28%), metformine (снижение на 28%), amlodipine (tegen het einde van de therapie was er een verhoging van de hartslag met gemiddeld 29%), cimetidine (tegen het einde van de therapie was er een verhoging van de hartslag met gemiddeld 19%).

Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими P-гликопротеин (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными ингибиторами P-гликопротеина, zodanig, zoals atenolol, Digoxine, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (dosis 80 mg /) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и Cmax алискирена (dosis 300 mg /) op 50%.

При одновременном приеме активного ингибитора P-гликопротеина кетоконазола (200 mg) и алискирена(300 mg) наблюдается повышение Cmax последнего на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 tijden. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность алискирена в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 tijden. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении с таким высоко активным ингибитором P-гликопротеина, как циклоспорин (200 en 600 mg), у здоровых лиц отмечалось увеличение Cmax и AUC алискирена (75 mg) in 2.5 en 5 keer respectievelijk (не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином).

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и Cmax фуросемида на 28% en 49% respectievelijk. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

С осторожностью следует применять алискирен одновременно с солями калия, kaliysberegayushtimi diuretikami, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.