Sorafenib
Apabila ATH: L01XE05
Kesan farmakologi
Farmakodinamik
Sorafenib adalah penindas mul'tikinaznym. Mengurangkan proliferatiou opuholvyh sel dalam vitro. Ditunjukkan, sorafenib yang memenuhkan kotak banyak внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF dan BRAF yang mutated) dan kinase, Terletak di permukaan sel (KIT, FLT- 3, RET, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 и PDGFR- ß). Adalah dipercayai, bahawa di antara kinases ini terlibat dalam memberi isyarat sistem sel-sel tumor, dalam proses angiogenesis dan ke. Sorafenib menyekat pertumbuhan tumor hepatik sel kanser dan buah pinggang sel kanser pada manusia.
Pharmacokinetics
После приема таблеток сорафениба, его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 jam. Menerima dos berulang sorafenib bagi 7 дней приводил к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 hari, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2.
Penyerapan dan pengagihan
Максимальные концентрации (Cmaks) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. Apabila diambil bersama-sama dengan makanan dengan kandungan lemak yang sederhana, bioketersediaan sorafenib bioavailabiliti adalah lebih kurang sama untuk prandial. Apabila diambil dengan makanan dengan kandungan lemak yang tinggi, bioavailabiliti dikurangkan oleh kira-kira 29 % berbanding dengan kemasukan ubat dengan perut kosong. При назначении пероральных доз, melebihi 400 mg 2 sekali sehari, средние Сmaks и площадь под кривой «концентрация – время» (KARAMAH) увеличиваются не пропорционально.
Protein kesambungan – 99.5 %.
Metabolisme dan perkumuhan
Sorafenib metabolisme ditadbir, terutamanya, di dalam hati oleh pengoksidaan, izofermentom diantarai oleh CYP3A4, dan oleh glukuronirovania, UGT1A9 diantarai. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54 %.
Apabila ia mencapai keseimbangan pada sorafenib menyumbang sebanyak kira-kira 70-85 %. Dikenal pasti 8 metabolites sorafenib, 5 daripada mereka yang dikesan dalam plasma. Metabolite mengeliling utama dalam plasma sorafenib – пиридин N-оксид, обладает in vitro активностью, serupa dengan aktiviti sorafenib, dan kira-kira 9-16%.
После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 hari dipaparkan 96% dari dos yang ditetapkan, 77% kembali dengan najis, 19% – dengan air kencing dalam bentuk glukuronidov. Sorafenib tidak diubahsuai, dalam bilangan 51% dari dos yang ditetapkan, ditakrifkan di Calais.
Фармакокинетика в особых популяциях
Analisis data demografi menunjukkan bahawa, pembetulan dos bergantung kepada umur atau jantina yang tidak diperlukan.
Kanak-kanak
Data pharmacokinetics ubat kanak-kanak yang hilang.
Kegagalan buah pinggang
Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (pelepasan creatinine (CC) 50-80 мл/мин.), среднетяжелым (QC dari 30 kepada < 50 мл/мин.) и тяжелым (CC < 30 мл/мин.) снижением почечной функции, tidak memerlukan dialisis. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Kegagalan hepatik
Sorafenib muncul, terutamanya, hati. Pada pesakit dengan sederhana (kelas dan kanak-kanak-ciri pengelasan) atau sederhana (kelas dalam pengelasan ciri kanak-kanak) pelanggaran hati, Pharmacokinetic parameter sorafenib adalah sama, как у больных с нормальной печеночной функцией. Pada pesakit dengan pelanggaran teruk hati (kelas dengan kanak-kanak-ciri pengelasan) pharmacokinetics sorafenib tidak diketahui.
Testimoni
- Метастатический почечно-клеточный рак.
- Karsinoma hepatocellular.
Kontra
- Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.
- Tempoh kehamilan dan laktasi.
- Umur kanak-kanak (keberkesanan dan Keselamatan tidak dipasang).
Dengan berhati-hati:
- при кожных заболеваниях,
- dalam hipertensi arteri,
- dengan bertambah berdarah atau berdarah gangguan,
- dalam tidak stabil angina pectoris,
- mengalami infarksi miokardium,
- при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.
Dos dan Pentadbiran
Dos harian yang disyorkan sorafenib adalah 800 mg (4 tablet 200 mg). Суточная доза назначается в два приема (2 tablet 2 sekali sehari), atau di antara waktu makan, atau bersama-sama dengan makanan, mengandungi jumlah lemak yang sederhana atau rendah. Pil dengan, dengan segelas air. Rawatan diteruskan sehingga di, selagi keberkesanan klinikal ubat atau penampilan ketoksikan yang tidak boleh diterima. Pembangunan potensi kesan sampingan ubat-ubatan mungkin memerlukan gangguan dan/atau pengurangan dos sorafenib. Jika dos perlu sorafenib dapat dikurangkan ke 400 mg 1 sekali sehari.
Cadangan untuk mengurangkan dos sorafenib dalam pembangunan ketoksikan derma:
| Степень кожной токсичности | Episod | Рекомендации по модификации доз сорафениба |
| 1-я степень: kebas, dizestesia, paraesthesia, bengkak yang menyakitkan, Erythema atau ketidakselesaan di tangan atau kaki, yang tidak mengganggu aktiviti biasa pesakit | Mana-mana akaun | Rawatan berterusan menggunakan terapi gejala tempatan. |
| 2-я степень: Erythema dan bengkak tangan atau kaki, сопровождающиеся болью, и/или ощущением дискомфорта, yang menghadkan aktiviti biasa pesakit. | Kejadian pertama di | Лечение продолжают с использованием сниженной дозировки Нексавара (400 мг в сутки на 28 hari) dan menggunakan terapi gejala tempatan. Sekiranya tiada peningkatan dalam 7 hari – melihat. di bawah. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, melalui 28 hari dos meningkat kepada dos penuh sorafenib. |
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в padang 7 hari | Приостановить терапию Нексаваром на 7 atau hari sahaja lagi (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 tahap ketoksikan). При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/сутки ежедневно. | |
| 2-ой или 3-ий эпизод развития кожной токсичности | Приостановить терапию Нексаваром на 7 atau hari sahaja lagi (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 tahap ketoksikan). При возобновлении терапии – снизить дозу Нексавара до 400 mg/hari setiap hari. | |
| При возникновении кожной токсичности в 4-ый раз | Терапию Нексаваром следует прекратить. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях. | |
| 3-я степень: desquamation lembap, ulser, волдыри или выраженная боль в руках или ногах, или выраженный дискомфорт, непозволяющие пациенту выполнять своипрофессиональные обязанности или обслуживать себя | При первом возникновении | Приостановить терапию Нексаваром на 7 atau hari sahaja lagi (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 tahap ketoksikan). Dengan serta-merta melantik terapi gejala tempatan. Dengan возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 mg/hari setiap hari. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, melalui 28 hari dos meningkat kepada dos penuh sorafenib |
| При 2-ом эпизоде | Приостановить терапию Нексаваром на 7 atau hari sahaja lagi (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 tahap ketoksikan). Dengan serta-merta melantik terapi gejala tempatan. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 mg/hari setiap hari. | |
| При 3-ем эпизоде | Терапию Нексаваром следует прекратить. Keputusan untuk memansuhkan terapi sorafenibom hendaklah berasaskan kepada penilaian klinikal keadaan pesakit dan keutamaan yang. |
Отдельные группы больных
Kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan sorafenib tugasan anak-anak tidak telah ditubuhkan.
Dos pelarasan, в зависимости от возраста больного (kanan 65 tahun), пола или массы тела, tidak dikehendaki.
Снижение функции печени
Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение почечной функции
Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (tanpa dialisis) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, hemodialisis, tidak belajar. Pada pesakit dengan risiko buah pinggang manusia anda perlu memantau baki vodno-elektrolitny.
Kesan-kesan sampingan
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении Нексавара, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: seringkali (?1/10), kerap (daripada >=1/100 до <1/10) tidak kerap (daripada >= 1/1000 kepada <1/100).
Daripada sistem hematopoietik: очень часто – лимфопения; sering-leukopenia, neutropenia, anemia, thrombocytopenia.
Kardio-vaskular sistem: очень часто – кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечноготракта, saluran pernafasan dan pendarahan di dalam otak), peningkatan tekanan darah; часто – застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу, нечасто – гипертонический криз, miokardium ischemia dan/atau infarksi miokardium.
Sistem pernafasan: часто – охриплость; нечасто – ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (pneumonitis, лучевой пневмонит, Sindrom kesukaran pernafasan akut, pneumonia intersticial'naâ, пульмонит, radang paru-paru).
Dari kulit dan pelengkap kulit: очень часто – кожная сыпь, alopecia, Palmar Plantar jeritrodizestezija, erythema, gatal-gatal; часто – эксфолиативный дерматит, Jerawat, kulit kering, mengelupas kulit; нечасто – фолликулит, Ekzema, Erythema Multiforme, sel keratoakantoma dan squamous Karsinoma kulit, Sindrom Stevens-Johnson.
Pihak sistem penghadaman: очень часто – диарея, loya, muntah, sakit perut; часто – стоматит, kekeringan mulut, glossodynia, dispepsia, dysphagia, tiada selera makan, sembelit; нечасто – гастроэзофагеальный рефлюкс, gastrik, pankreatitis, прободение желудочно-кишечного тракта, meningkatkan cium (termasuk demam kuning), cholecystitis, cholangitis.
Daripada sistem saraf: часто – периферическая сенсорная нейропатия; Sindrom jencefalopaticheskij boleh diterbalikkan.
Gangguan mental: часто – депрессия.
Со стороны системы слуха: часто – звон в ушах
Pada bahagian sistem otot: часто – артралгия, myalgia.
Со стороны урогенитальной системы: часто – почечная недостаточность.
Melalui fungsi reproduktif: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.
Di pihak sistem endokrin: нечасто – гипотиреоз, hipertiroidisme.
Pada bahagian sistem imun: нечасто – реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
Perlanggaran parameter makmal: очень часто – гипофосфатемия, peningkatan tahap lipase dan amylase;
часто – транзиторное повышение активности трансаминаз (IS, GOLD);
нечасто – дегидратация, giponatriemiya, транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы, отклонение от нормального уровня значений международного нормализованного отношения (INR) и протромбина.
Lain-lain: очень часто – повышенная утомляемость, Sindrom sakit sebanyak Penyetempatan berbeza (в том числе боль в ротовой полости, sakit perut, di kawasan kesakitan pesakit barah, sakit kepala, sakit di extremities yang); часто – астения, Sindrom grippopodobnyy, demam, penurunan berat badan; tidak kerap – jangkitan sekunder naik takhta.
В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: serangan ischemic fana, aritmia, thromboembolism. Для этих нежелательных явлений не была подтверждена причинно-следственная связь с применением Нексавара.
Рандомизированное контролируемое исследование, направленное на сравнение безопасности и эффективности применения карбоплатина и паклитаксела в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) стадии IIIB-IV, tidak pernah menerima rawatan kemoterapi, было остановлено на основании заключения независимого Комитета мониторинга данных, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели – увеличению общей выживаемости. Fenomena yang tidak diingini, отмеченные в рамках исследования, в целом соответствовали известному профилю безопасности сорафениба, карбоплатина и паклитаксела. Walau bagaimanapun,, в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших карбоплатин и паклитаксел в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только карбоплатин и паклитаксел (отношение рисков 1.81, 95 %; selang keyakinan 1.19-2.74). Определяющей причины этого явления выявлено не было.
Overdose
В случае передозировки возможно усиление вышеперечисленных нежелательных явлений, reaksi yang terutamanya cirit-birit dan kulit. Rawatan gejala. Penawar kepada sorafenibu yang tidak diketahui.
Interaksi ubat-ubatan yang ditetapkan
CYP3A4 Inducers: Persediaan, menggalakkan aktiviti CYP3A4 (sebagai contoh, rifampicin, phenytoin, carbamazepine, Phenobarbital, deksametason dan persediaan, mengandungi ekstrak herba St. John's wort) boleh meningkatkan metabolisme sorafenib dan, dengan itu, mengurangkan kepekatan yang di dalam badan.
CYP3A4 Inhibitors: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2C9: Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (INR) berbanding dengan plasebo. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450: сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению максимальной плазменной концентрации (IPC) доксорубицина на 21%. Bersama-sama dengan pelantikan sorafenib dan irinotekana, metabolite aktif SN-38 yang merupakan satu dimetabolismakan melibatkan UGT1A1, отмечалось увеличение МПК SN-38 на 67-120% и увеличение МПК иринотекана на 26-42 %. Klinikal kepentingan pencerapan data tidak diketahui. Одновременное применение доцетаксела (pada 75 atau 100 mg/m2 однократно через каждый 21 hari) и сорафениба (200 atau 400 mg 2 раза в день со 2 pada 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и CMax доцетаксела соответственно на 36-80 % dan 16-32 %. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Neomycin
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. Dalam sihat sukarelawan, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, dalam segala kemungkinan, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.
Arahan khas
Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Semasa terapi harus dipantau dari semasa ke semasa darah periferi sorafenibom (termasuk leikocitarnuu formula dan sebagai platlet).
Reaksi tidak diingini apabila menerima sorafenib reaksi kulit di kawasan extremities yang paling kerap (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) dan ruam. Dalam kebanyakan kes mereka 1 dan 2 keterukan dan mempamerkan, terutamanya, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Untuk merawat kulit toksik, tindak balas boleh menggunakan ubat-ubatan tempatan dengan tindakan gejala. Jika anda perlu menghentikan rawatan dan/atau menukar dos sorafenib atau, dalam kes-kes yang teruk atau berulang tindak balas kulit, terapi sorafenibom mengatasi.
Pesakit, sorafenibom dirawat, Ia mencatatkan peningkatan kekerapan hipertensi arteri. Hipertensi arteri biasanya memakai ringan atau sederhana, di awal rawatan dan melawan standard rawatan ubat-ubatan antigipertenzivei. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. Dalam kes-kes tekanan darah tinggi yang teruk atau tahan atau bila PNDs krizov, Walaupun terapi antihipertensi yang mencukupi, harus mempertimbangkan berakhir rawatan sorafenibom.
Sorafenib boleh membawa kepada peningkatan risiko pendarahan. Berat pendarahan adalah jarang berlaku. Bila anda melihat apa-apa pendarahan, memerlukan campur tangan perubatan, mempertimbangkan pemberhentian rawatan sorafenibom.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (INR). Pelantikan bersama warfarin dan sorafenib keperluan penentuan tetap prothrombin masa, INR, tanda-tanda klinikal pendarahan.
Dalam hal campur tangan pembedahan disyorkan penggantungan sementara terapi dengan berjaga-jaga item sorafenibom. Pemerhatian klinikal, menyambung menerima sorafenib selepas intervensi pembedahan, sangat jarang. Oleh itu, keputusan menyambung sorafenibom terapi selepas intervensi pembedahan perlu berdasarkan kepada penilaian klinikal kecukupan penyembuhan luka.
Bilakah berlakunya ischemia dan/atau infarksi miokardium harus buat sementara atau selama-lamanya menamatkan sorafenibom terapi. Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% pesakit, dirawat dengan sorafenib. Dalam sesetengah kes, peristiwa-peristiwa ini telah tidak dikaitkan dengan ketumbuhan dalam rongga abdomen. В случае прободения желудочно-кишечного
тракта лечение сорафенибом следует отменить.
Terdapat tiada data untuk merawat sorafenibom pesakit dengan pucuk hati yang teruk (kelas dengan kanak-kanak-ciri pengelasan). Поскольку сорафениб выводится, terutamanya, hati, у больных с тяжелым нарушением функции печени, возможно усиление действия препарата.
Berhati-hati melantik sorafenib bersama-sama dengan ubat-ubatan, которые метаболизируются/ выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (sebagai contoh, irinotecan).
Одновременное применение доцетаксела (75 atau 100 мг/м2) и сорафениба (200 atau 400 mg 2 sekali sehari) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
Kehamilan, laktasi, pengaruh pada kesuburan.
Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, itu termasuk kecacatan kelahiran, masalah kewujudan ketoksikan kepada janin dan embrio. Semasa dan untuk sekurang-kurangnya 2 minggu selepas sorafenibom terapi mesti menggunakan kaedah kontraseptif yang boleh dipercayai.
Tidak diketahui, выделяется ли сорафениб с женским молоком. Kerana ubat-ubatan yang banyak dibuat dengan susu dan kesan sorafenib terhadap bayi yang tidak diketahui, wanita perlu berputus asa menyusukan bayi semasa rawatan sorafenibom.
Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, termasuk keupayaan bahan tersebut untuk menyebabkan malformasi. Dalam eksperimen menunjukkan tikus, sorafenib itu dan budi metabolites infiltrating melalui plasenta. Adalah diandaikan, sorafenib yang menyekat angiogenesis di fetuses. Haiwan telah menyatakan bahawa susu sorafenib dan/atau metabolites budi.
