Bortezomib

Apabila ATH:
L01XX32

Antineoplastic, протеасомный ингибитор. Бортезомиб представляет собой модифицированную борную кислоту. Растворимость в воде 3,3–3,8 мг/мл в диапазоне pH 2–6,5. Jisim molekul 384,24.

Kesan farmakologi.
Protivoopujolevoe.

Permohonan.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, sekurang-kurangnya, 2 Kursus rawatan, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

Umur kanak-kanak (Keselamatan dan keberkesanan kanak-kanak tidak dipasang).

Peruntukkan wanita hamil hanya boleh, Jika faedah terapi melebihi potensi risiko kepada janin (kajian yang mencukupi dan dikawal dengan baik di kalangan wanita hamil telah diadakan). Tidak diketahui, проходит ли бортезомиб через плаценту. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Kategori tindakan pada janin oleh FDA — D. (Terdapat keterangan mengenai risiko tindakan buruk SB lelaki buah-buahan, diperolehi dalam kajian atau amalan, Walau bagaimanapun, potensi manfaat yang, berkaitan dengan penggunaan HP di kalangan wanita hamil, boleh mewajarkan penggunaan, Walaupun kemungkinan risiko, Jika ubat yang anda perlukan dalam situasi mengancam nyawa atau penyakit yang teruk, Apabila dana yang selamat tidak boleh digunakan atau sudah tidak berkesan.)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 mg / kg; 0,5 mg/m² у крыс и 0,05 mg / kg; 0,6 mg/m² dalam arnab) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 mg/m² в пересчете на площадь поверхности тела.

Krol′čih hamil, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 mg / kg (0,6 mg/m²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

Tidak diketahui, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, susu, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 mg/m² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 hari) максимально в течение не более 8 kitaran.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, kelemahan, kemalasan) (65%), loya (64%), cirit-birit (51%), selera makan menurun (включая анорексию) (43%), sembelit (43%), thrombocytopenia (43%), mammografi (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), demam (36%), muntah (36%), anemia (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 tahap ketoksikan, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) dan neutropenia (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

Kesan-kesan sampingan, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) daripada 228 pesakit. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), radang paru-paru (7%), cirit-birit (6%), muntah (5%), degidratatsiya (5%), loya (4%).

Kesan-kesan sampingan, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% pesakit. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), thrombocytopenia (4%), cirit-birit (2%), keletihan (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (keletihan, kelemahan umum, kemalasan). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 dan 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Keletihan 3 степени выраженности была отмечена у 18% pesakit. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% pesakit.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, cirit-birit, sembelit, muntah. Kesan-kesan 3 dan 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% pesakit. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% pesakit. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% pesakit. Selera makan menurun (tiada selera makan) была отмечена как побочный эффект у 43% pesakit (3 степени выраженности — 3%).

Thrombocytopenia при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% pesakit, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (dengan 1 pada 11 hari) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 pada 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% berbanding dengan yang asli. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 ke-. клеток/мкл и менее 10 ke-. клеток/мкл у 27 dan 3% pesakit, masing-masing. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% pesakit.

Периферическая сенсорная нейропатия. Neuropati, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% kes-kes. Neuropati periferal 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 darjah. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% kes-kes. Lebih daripada 80% pesakit, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 daripada 41 pesakit) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

Demam (>38 ° C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% pesakit.

Neutropenia встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Hypotension (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% pesakit, большинство случаев были 1 dan 2 степени выраженности, dalam 4% - 3 darjah, ни у кого не было гипотензии 4 степени выраженности. Pesakit, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, dalam 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. Dalam 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты semasa ujian klinikal. Kira-kira 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

Penyakit jantung: приступы фибрилляции предсердий, debar, сердечный амилоидоз, serangan jantung, kegagalan jantung congestive, tarikh berkesan miokardium, infarksi miokardium, перикардиальный выпот, edema pulmonari, tachycardia ventrikular.

Заболевания ЖКТ: ascites, dysphagia, фекалома, gastritis hemoragik, gematemezis, lumpuh occlusion usus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, Vesicular, tanah, pancreatitis akut.

Гепатобилиарная система: hiperbilirubinemia, тромбоз портальной вены.

Sistem imun: reaksi anafilakticheskie, tindak balas hipersensitiviti.

Jangkitan dan serangan: bakteremia.

Kerosakan, отравление, komplikasi: keretakan, субдуральная гематома.

Метаболизм и обмен веществ: hypocalcemia, hyperuricemia, hypokalemia, giponatriemiya, tumor tidak Sindrom.

Sistem saraf: ataxia, koma, pening, dysarthria, нарушение функций вегетативной нервной системы, паралич черепно-мозговых нервов, судорожные припадки типа grand mal, strok berdarah, gangguan Motor, компрессия спинного мозга, serangan ischemic fana.

Psikiatri: ajitation, kekeliruan, psikosis, fikiran membunuh diri.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, спазм мочевого пузыря, gematuriya, masalah lemah kawalan kencing air kencing, pengekalan kencing, kegagalan buah pinggang (akut dan kronik), клубочковый пролиферативный нефрит.

Sistem pernafasan: Sindrom kesukaran pernafasan akut, ателектаз, обострение хронической обструктивной болезни легких, dysphagia, dyspnea, sesak nafas semasa senaman fizikal, nosebleeds, hemoptysis, Hipoksia, инфильтрация легких, Asri 15S7 pleura, pneumonitis, gangguan pernafasan, kegagalan pernafasan.

Сосудистые: pelanggaran serebrovaskular, trombosis vena dalam, периферическая эмболия, embolisme pulmonari.

Kerjasama.

Yang dalam vitro исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. Pesakit, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 ug / ml). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 ug / ml) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

Overdose.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 kali) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

Gejala: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

Rawatan: контроль показателей гемодинамики, mengekalkan fungsi penting, terapi gejala (Bil. pengurusan cecair). Penawar khusus yang tidak diketahui.

Dos dan Pentadbiran.

B /. Dos yang disyorkan 1,3 mg/m² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 Terhad (dalam 1, 4, 8 dan 11 hari) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 Seminggu sekali semasa 4 Terhad (hari 1, 8, 15 dan 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 tidak.

Langkah berjaga-jaga.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Neuropati periferal. При возникновении нейропатии (melihat. «Kesan-kesan sampingan»), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, Bil. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, hyperesthesia, hypoesthesia, paraesthesia, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Hypotension. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (melihat. «Kesan-kesan sampingan»), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся kegagalan jantung congestive, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

Thrombocytopenia обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (melihat. «Kesan-kesan sampingan»). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, tk. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (keletihan, pening, ortostaticheskaya gipotenziya, penglihatan kabur), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.