Rituksimabu

Kad ATH:
L01XC02

Rituksimabu – Raksturīgs

Tas ir sintētisks (gēnu inženierija) himēro monoklonālās antivielas ir peles / cilvēka, ņemot specifitāte CD20 antigēnu, nosakāms uz virsmas normālu un ļaundabīgu B limfocītu. Struktūra pieder rituksimabu imūnglobulīna G klases₁ (IgG₁ kappa), tās molekulu fragmenti satur peles mainīgo, gan gaišo ķēdes, un cilvēku pastāvīgu segmentu. Rituksimabu sastāv no 2 smagie ķēdes 451 amino un 2 vieglās ķēdes no 213 aminoskābes un ir ar molekulmasu aptuveni 145 kd. Rituksimabu afinitāte par CD20 antigēnu prymerno 8 nM. Himēro anti-CD20 antivielas tiek ražotas ar to kultūras vidē ar zīdītāju šūnām (kultūra Ķīnas kāmju šūnas), kurā tas ir ieviests ar gēnu inženieriju, kā rezultātā himēriskā gēnu.

Rituksimabu – Farmakoloģiskā darbība

Pretaudzēju.

Rituksimabu – Iesniegums

B-šūnu ne-Hodžkina limfomu (periodisks vai himioustoychivye, zemas pakāpes vai folikulāru) pieaugušo.

Rituksimabu – Kontrindikācijas

Rituksimabu – Ierobežojumi

High audzējs slogs (izmērs kabatas nekā 10 cm), audzēja infiltrācija plaušu, plaušu nepietiekamība vēsturē, sirds un asinsvadu slimības (angīna, aritmija), neitropēnija (mazāk 1500 šūnas /), trombocitopēnija (mazāk 75000 šūnas /), bērnība (nav pierādīta drošība un efektivitāte bērniem).

Rituksimabu – Grūtniecība un zīdīšanas periods

Var ievadīt grūtniecēm tikai tad, ja, ja ārstēšanas ieguvumi atsver iespējamo risku auglim. Nav bijis ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem, lai noteiktu kancerogēno potenciālu, mutagenitāte, ietekmēm fertilynosty, ne izuchalosy toksicheskoe darbību rituksimabu reproduktivnuyu sistemu Dzīvnieki. Vai rituksimabu būt kaitīga ietekme uz augli, ieceļot grūtniecēm un vai iespaido auglību, nezināms. Zināms, imūnglobulīni IgG klase, kas iet caur placentāro barjeru, Tāpēc rituksimabu var izraisīt sarukšanu baseina B-šūnu auglim. Laikā un 12 mēnešus pēc rituksimabu attieksmi pret sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Kategorija darbības rezultātā FDA - C. (Reproducēšanas dzīvniekiem pētījums atklāja, nelabvēlīgu ietekmi uz augli, un adekvāti un labi kontrolēti pētījumi grūtniecēm nav turēti, Tomēr potenciālie ieguvumi, saistīta ar narkotiku grūtniecība, var pamatot tās izmantošanu, neskatoties uz iespējamo risku.)

Nezināms, Vai rituksimabu tiek piešķirti ar mātes pienu sievietēm. Tomēr, tā kā, ka imūnglobulīnu IgG klases, cirkulē mātes asinīs, nokļūt mātes pienā, Rituksimabu nedrīkst lietot mātēm.

Rituksimabu – Blakus efekti

Letālas infūzijas reakcijas. Ir bijuši ziņojumi par nāves gadījumiem laikā 24 stundas pēc infūzijas rituksimabu. Šie letāli gadījumi bija rezultāts sarežģītu infūzijas reakcijas, ieskaitot hipoksija, infiltrācija plaušu, akūts respiratorā distresa sindroms, miokarda infarkts, kambaru fibrilācija vai kardiogēns šoks. Par 80% pirmās infūzijas laikā novērotās letālas infūzijas reakcijas (cm. "Infūzijas reakcijas"Un" piesardzības ").

Audzēja sabrukšanas sindroms. Ziņo akūta nieru mazspēja, kas izstrādāja ārstēšanu ar rituksimabu un nepieciešama dialīze, ir nāves gadījumiem (cm. "Komplikācijas no nieru"Un" piesardzības ").

Rituksimabu izraisa strauju līzes labdabīgi un ļaundabīgi CD20 pozitīvu šūnu. Aprakstītie simptomi, raksturīga audzēja sabrukšanas sindroma (akūta nieru mazspēja, hiperkaliēmiju, hipokalcēmija, hiperurikēmija, giperfosfatazemiya), 12-24 stundas pēc pirmās infūzijas rituksimabu.

Komplikācijas no nieru. Par rituksimabu ieviešana dažkārt pavada smagu nieru toksicitātes, tai skaitā akūta nieru mazspēja ar nepieciešamību dialīzi, un dažos gadījumos radīja nāvi. Par nieru toksicitātes biežums bija lielāks pacientiem ar lielu skaitu cirkulējošo ļaundabīgo limfocītu un augstu audzēja iekraušana (cm. Audzēja sabrukšanas sindroms), un pacientiem, kas klīniskajos pētījumos lietot vienlaikus cisplatīnu. Par cisplatīna ar rituksimabu kombinācija nav ieteicama. Ja šāda kombinācija ir nepieciešama īpašu piesardzību un rūpīgu pacienta kontrole, lai laikus atklātu pieaugumu seruma kreatinīna vai oligūriju.

Smagā reakcija ar ādas un gļotādu . Aprakstīti izteikta reakcija, dažreiz kopā ar nāvi, saistībā ar rituksimabu (cm. Piesardzības pasākumi). Šīs reakcijas ietver paraneoplastic pemphigus (reta slimība, kas izpaužas pacientiem ar ļaundabīgu audzēju), Stīvensa-Džonsona sindroms, lihenoīds dermatīts, vezikulobulleznыy dermatīts, toksiska epidermas nekrolīze. Sākums izpausmes šo reakciju atsevišķos gadījumos bija robežās no 1 līdz 13 Saule tad vvedeniya rituksimabu. Pacienti ar smagu ādas reakciju nedrīkst saņemt arvien tālāku infūzijas rituksimabu (drošība atkārtotas lietošanas rituksimabu šai pacientu grupai novērtēta).

Lielākā daļa no nopietnām blaknēm, vыzvannыh rituksimabom, Tā ietver: infūzijas reakcijas, audzēja sabrukšanas sindroms, reakcija no ādas un gļotādu, paaugstinātas jutības reakcijas, sirds aritmijas, stenokardiю, nieru mazspēja. Visbiežākās infūzijas reakcijas un limfopēnija.

Monoterapija rituksimabom

Tabulā 1 iesniegtie dati par kaitīgo ietekmi, novēroja pacientiem, rituksimabu kā monoterapiju (N = 356), non-randomizētos salīdzinošā pētījuma laikā. Vairums pacientu saņēma rituksimabu devā 375 mg / m² 1 Reizi nedēļā laikā 4 nedēļas. Starp šiem pacientiem 39 bija lieli audzēji (vērtība ≥10 cm) un 60 pacienti, kas saņēma vairāk nekā 1 Kursu terapijas rituksimabom. Blakusparādības Visvairāk ailē ir apvienoti kā "3. un 4 smagums ", saskaņā ar Nacionālā vēža institūta vispārējiem toksicitātes kritērijiem.

Dati par blakusparādībām, iegūti klīniskajos pētījumos, To nevar izmantot tieši salīdzinot ar citu pētījumu rezultātiem, (tk. Dažādi pētījumi, kas veikti ar citu kopu apstākļos), kā arī, lai prognozētu rašanos blakusparādību normālā medicīnas praksē, jo valsts par pacientu un citiem faktoriem var atšķirties no tām,, kas dominēja klīniskajos pētījumos. Tomēr, informācija par blakusparādības, klīniskajos pētījumos, Tas var dot priekšstatu par relatīvo ieguldījumu vielas un citu faktoru attīstībā nelabvēlīgu ietekmi ar narkotikām iedzīvotāju.

Turpmākajā tabulā ir uzskaitītas nelabvēlīgās sekas, atzīmēti klīniskajos pētījumos ne mazāk kā 5% pacienti periodā 12 mēnešus pēc rituksimabu.

Blakus efekti, klīniskajos pētījumos ar rituksimabu

Riska faktori, kam ir attiecības ar paaugstinātu frekvenci blakusparādību. Ievads 8 doz rituksimabu 1 reizi nedēļā izraisīja biežums nevēlamo blakusparādību pieaugumu 3 un 4 smagums uz 70% (salīdzinot ar 57% ja to lieto 4 devas). Blakusparādību biežums 3 un 4 smagums bija līdzīgs pacientiem, ar rituksimabu atkārtoti apstrādāta, salīdzinot ar sākotnēju terapiju (58 un 57% attiecīgi).

Pacientiem ar augstu audzēja slogu C (izmēri atsevišķu centru ≥10 cm diametrā) (N = 39) salīdzinot ar pacientiem ar bojājumiem izmērs <10 cm (N = 195) ir pieaudzis biežums šo blakusparādību, un klīniski nozīmīgu - sāpes vēderā, anēmija, aizdusa, gipotenziya, neitropēnija.

Infūzijas reakcijas (cm. arī Letālas infūzijas reakcijas un "piesardzības"). Lielākā daļa pacientu pirmās infūzijas laikā, infūziju sindroms tiek atzīmēta ar vieglas vai mērenas intensitātes, kas veido izskatu drudzis un drebuļi / drebuļi. Citas bieži novērotas pazīmes ir slikta dūša infūzija, nieze, tūska, astēnija, gipotenziya, galvassāpes, bronhu spazmas, rīkles kairinājums, rinīts, nātrene, izsitumi, vemšana, mialģija, reibonis, hipertonija. Parasti, šīs reakcijas 30-120 minūtes pēc sākuma pirmās infūzijas un izzūd pēc kavējuma vai pārtraukuma administrāciju un atbalsta darbības (t.sk.. in / fizioloģisko šķīdumu, difengidramina un paracetamola). Analizējot datus rituksimabu 356 pacienti, Iegūt nedēļas 1 infūzijas vairāk 4 (N = 319) vai 8 (N = 37) nedēļas, biežums šiem notikumiem bija augstākais pirmās infūzijas laikā un bija 77%, un katrā nākamajā infūzijas samazinājies to: līdz 30% (4-Janvāris infūzija) un 14% (8-Janvāris infūzija).

Infekcijas komplikācijas . Rituksimabu noplicina B-šūnu baseinu ar 70-80% pacientu un samazinot seruma imūnglobulīna līmeņu nelielu skaitu pacientu; limfopēnija, vidējais ilgums 14 dienas (diapazons no 1 līdz 588 dienas). Infekcijas likme bija 31%: 19% - Baktēriju infekcijas, 10% - Vīrusu, 1% - Sēnīšu, 6% - Nezināmas etioloģijas (Šīs procentuālās nav saskaitīt, tk. vienam pacientam var būt noteikts vairāk nekā viena veida infekcijas). Smagi gadījumi (3-RD un 4 th smaguma pakāpes), tostarp sepse, notika 2% pacienti.

Hematoloģiskas blakusparādības. Klīniskajos pētījumos pacientiem, lechennыh rituksimabom, uz 48% Jaunattīstības citopēnija, t.sk.. limfopēnija (40%), neitropēnija (6%), leikopēnija (4%), anēmija (3%), trombocitopēnija (2%). Vidējais ilgums bija limfopēnija 14 dienas (diapazons no 1 līdz 588 dienas), neitropēnija - 13 dienas (diapazons no 2 līdz 116 dienas). Kad rituksimabu ir aprakstīts 1 Ja tranzitornoй aplasticheskoй anēmija (Tikai eritrocītu cilmes šūnu aplāzija) un 2 gadījumi hemolītisko anēmiju.

Turklāt, ierobežots skaits pēcreģistrācijas ziņojumi par ilgstošas ​​pancitopēniju, hipoplāzija kaulu smadzeņu un vēlu neitropēniju (definēta kā notiek vēlāk 40 dienas pēc pēdējās injekcijas, rituksimabu) pacientiem ar ļaundabīgām slimībām hematoloģiskas.

Sirds un asinsvadu blakusparādības. Sirds un asinsvadu reakcijas 3. un 4. smaguma pakāpes ietver hipotensija. Aprakstīti reti, letāli gadījumi sirds mazspējas ar attīstību simptomu nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas ar rituksimabu.

Infūzija jāpārtrauc gadījumā, ja nopietna, dzīvībai bīstamas aritmijas. Pacienti, kas attīsta simptomātisku aritmiju, sirds monitorings jāveic laikā un pēc nākamās infūzijas rituksimabu. Pacientiem, kam iepriekš sirds slimību, ieskaitot aritmijas un stenokardija, Tas var būt izpausme simptomu terapijas ar rituksimabu laikā, tāpēc tie jānovēro visu infūzijas laiku, un tūlīt pēc tam.

Plaušu simptomi. Klīniskajos pētījumos, plaušu blakusparādības tika novērotas 135 pacienti (38%). Visbiežāk novērotās blakusparādības iekļauts elpošanas sistēmu: palielināts klepus, rinīts, bronhu spazmas, aizdusa, sinusīts. Kā klīniskajos pētījumos, un pēcreģistrācijas novērojumi ir bijusi ierobežota skaita ziņojumus uz Bronchiolitis obliterējošais, nalichestvuyushtem uz vploty 6 mēnešus pēc infūzijas rituksimabu, un ierobežots skaits ziņojumiem pneimonītu (tai skaitā intersticiāla pneimonija), klātbūtne līdz 3 mēnešus pēc infūzijas rituksimabu (daži no šiem plaušu komplikācijas bija letāls). Drošības atsākšana vai turpināšana rituksimabu pacientiem ar pneimoniju vai Bronchiolitis obliterējošais nav zināms.

Reaktivācija B hepatīta. Tā ziņoja reaktivēšanu B hepatīta vīrusa attīstību zibensveida hepatīta, aknu mazspēja un nāve pēc dažiem pacientiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem, ārstēti ar rituksimabu. Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Vidējais laiks līdz diagnostsirovaniya hepatīts bija aptuveni 4 Mēnešus pēc sākuma injekciju un aptuveni rituksimabu 1 mēnesi pēc pēdējās devas.

Pacienti ar augstu risku B hepatīta infekciju, ir jānovērtē pirms ārstēšanas ar rituksimabu lai atklātu vīrusa. Pārvadātāji B hepatītu, būtu rūpīgi jāpārbauda pazīmes aktīvas infekcijas un simptomi hepatīta terapijas ar rituksimabu laikā, un dažus mēnešus pēc tam, kad viņas. Attiecībā uz tāda hepatīta rituksimaba pacientu un jebkādu vienlaicīgu ķīmijterapiju būtu jāatceļ un atbilstoša ārstēšana, ieskaitot sākotnējās pretvīrusu terapija. Nepietiekami dati, parādot drošību atsākt rituksimabu pacientiem, kurš izstrādāts hepatīta dēļ reaktivāciju B hepatīta vīrusu.

Imūnās / autoimūnām nevēlamas reakcijas. Ziņots šādas reakcijas, kā uveīts, optiskais neirīts pacientiem ar sistēmisku vaskulīts, pleiras izsvīdums pacientiem ar vilkēdei līdzīgu sindromu, seruma slimība ar poliartikulāru artrītu un vaskulīts ar izsitumiem.

Retāk sastopamas blakusparādības novērotas. Klīniskajos pētījumos, mazāk 5% un vēl 1% novēroti pacientiem bija šādas blakusparādības (cēloņsakarība ar rituksimabu nav instalēta) - Uzbudinājums, anoreksija, Artrīts, konjunktivīts, depresija, dispepsija, Eden, giperkineziya, hipertonija, gipesteziya, gipoglikemiâ, sāpes injekcijas vietā, bezmiegs, pārkāpums asarošana, vārgums, uzbudināmība, neirīts, neiropātija, parestēzija, miegainums, reibonis, svaru.

Rituksimabu – Sadarbība

Lietojot kopā ar citiem monoklonālās antivielas pacientiem diagnostikas nolūkos, ar antivielām pret peles olbaltumiem vai antivielas antihimernye, tie var attīstīties alerģiska reakcija vai paaugstinātas jutības reakcijas.

Jo iecelšanu ciklofosfamīdu, doksorubicīna, vynkrystynom, prednizolons - biežāk rašanās toksiskas ietekmes, tika atzīmēts. PM, kas nomāc kaulu smadzeņu asinsradi, palielina risku mielosupresijas.

Rituksimabu – Pārdozēt

Nav novērotas nekādas gadījumi pārdozēšanas klīniskos pētījumos ar cilvēkiem. Tomēr atsevišķas devas nekā 500 mg / m² Mums nav pētīta.

Dozēšanas un administrēšana

B /. Koncentrāts kas iepriekš tika atšķaidīts ar infūzijas pudelē (paka) sterils, apirogēniem 0,9% ūdens šķīdums, nātrija hlorīda vai 5% ūdens glikozes šķīdumu līdz koncentrācijai 1-4 mg / ml; ievada devā infūzijas 375 mg / m² ķermeņa virsmas 1 reizi nedēļā, lai 4 Saule; sākotnējo infūzijas ātrums pirmās ievadīšanas laikā 50 mg / h ar pakāpenisku 50 mg / h ik 30 m (Maksimālais ātrums 400 mg / h); turpmākajos procesos, var sākt ar ātrumu 100 mg / h, un palielināt to 100 mg / h ik 30 min līdz max (400 mg / h).

Rituksimabu – Piesardzības pasākumi

Uzlējumi ir iespējama tikai slimnīcā stingrā uzraudzībā onkologs vai hematologist, ir pieredze šādu attieksmi, tajā pašā laikā gatavs būt viss nepieciešamais reanimācijas pilnā apmērā. Sakarā ar riska hipotensijas ieteica atcelšanu attiecībā antihypertensives 12 stundas pirms un visu infūzijas laiku. Būtu stingri ievērot infūzijas, nepieņemami / vai ievadīšanas bolus bolus.

Lai novērstu attīstību "citokīnu atbrīvošanās sindroms" 30-60 minūtes pirms katra procedūra prasa sedācija: pretsāpju / pretdrudža (piemēram, paracetamolu) un antihistamīna (difenhidramīnu un citi.) līdzeklis, un palielināts risks alerģisku reakciju - kortikosteroīdi. Vieglas vai vidēji smagas reakcijas var novērst, samazinot ātrumu, kas var atkal paaugstināts pēc pazušanas simptomu. Vairumā gadījumu pacientiem ar blakusparādībām, nav dzīvībai bīstama, ārstēšana ar rituksimabu varēja pabeigt.

Audzēja sabrukšanas sindroms. Tika novēroti atsevišķi gadījumi letālu iznākumu saistībā ar attīstību šajā sindroma pacientiem, poluchavshih rituksimabu. Par attīstīt sindroma risks bija lielāks pacientiem ar lielu skaitu cirkulējošo ļaundabīgo limfocītu (≥25000 šūnas / mm²) vai augsta audzēja iekraušana. Pacienti draud audzēja sabrukšanas sindroms ir nepieciešams veikt preventīvus pasākumus (rūpīga novērošana, veikt atbilstošu laboratorijas uzraudzību, t.sk.. Nieru funkcijas un elektrolītu līdzsvara monitorings, attīstība simptomu strauja audzēja sabrukšanas - veicot atbilstošu zāļu terapiju, korekcija elektrolītu līdzsvara traucējumiem, dialīze). Ierobežotā skaitā gadījumu pēc pilnīgas simptomu turpināja rituksimabu kombinācijā ar profilaksi audzēja sabrukšanas sindroma Fast.

Jāievēro piesardzība (pirmais ievads - zemāka likme infūzijas, rūpīga novērošana) pacientiem ar ļaundabīgu kabatām viena izmēra vairāk 10 cm diametrā, vai cirkulējošo ļaundabīgo šūnu ≥25000 šūnas / mm³ sakarā ar paaugstinātu likmi nopietnām blaknēm. Sakarā ar augstu risku "citokīnu atbrīvošanās sindroms", pacientiem ar neuzskaitīto norādījumiem par plaušu mazspēju un neoplastiskas infiltrācija gaismas iespējamo iecelšanu saskaņā ar rūpīgu novērošanu, un tikai pēc neveiksmīgas citām zālēm. Ar attīstību "citokīnu atbrīvošanās sindroms" infūzija nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk intensīva simptomātiska terapija.

Esiet piesardzīgs iecelt pacienti ar neitropēniju (mazāk 1500 šūnas 1 l) un trombocitopēnija (mazāk 75000 šūnas 1 l); gaitā regulāru uzraudzību perifēro asins šūnu.

Imunizācija. Drošība imunizācijas ar jebkuru vakcīnu, sevišķi dzīvu vīrusu vakcīnām, pēc ārstēšanas ar rituksimabu nav izvērtēta. Spēja nodrošināt primārā vai atmiņas humorālu reakciju uz jebkuru vakcīnu nav pētīta labi.