Lapatiniʙ

Kad ATH:
L01XE07

Farmakoloģiskā darbība

Pretaudzēju līdzeklis, atgriezeniska, selektīvo inhibitoru intracelulāras tirozīna kinase inhibitori. Saistās ar Epidermas augšanas faktora receptoru (epidermas augšanas faktora receptoru – EGFR/ErbB1 un cilvēka Epidermas augšanas faktora receptoru – HER2/neu + / ErbV2 +). Atšķiras no citām bystroobratimyh inhibitori tirozīna kinase lēnāka disociācijas ar ErbB1- un ErbV2 ietekmētajiem objektiem (nošķirtības laikā 50% Liganda, iezīmēšanas, liganda, iezīmēšanas receptoru komplekss ir aptuveni 300 m).

Papildus tās pašas aktivitāte in vitro pierādīja piedevu aktivitāšu lapatiniba un 5-fluorouracil (iesaistot Kapecitabīns aktīvā metabolīta) Ja to izmanto kopā četrās rindās audzēja šūnu. Ingibiruty efekts tika lēsts uz apstrādātiem trastuzumabom šūnas. Lapatinib, parādīja ievērojamu aktivitāti par immortalizovannyh audzēju šūnās Trešdiena, Trastuzumab saturoši, kas rāda trūkums starp diviem ligands HER2 pretrezistences + / neu/ErbB2 +.

Saskaņā ar pētījumu, ko lapatinib ir aktīvo medikamentu, Kad viņa iecelšana kā monoterapiju pacientiem ar metastātisku krūts vēzi. Rezultāti parādīja,, lapatiniba ar kapecitabinom pacientiem ar ErbV2-pozitīva krūts vēža ārstēšanā kombinētā izmantošana palielina laika progresijas un uzticami un ievērojami samazina risku slimības progresija.

Identificēt tendence uzlabot izdzīvošanas, un samazinot nāves iestāšanās risku.

Farmakokinētika

Pēc perorālas ir nepilnīga un mainīgu absorbciju. AUC mainīgums koeficients ir apmēram 50 līdz 100%. Definēts sistēmisku asins vidēji 0.25 nē (diapazons 0-1.5 nē). Smah ir aptuveni 4 h pēc administrācijas lapatiniba.

Cssmax līdzsvarā ar ikdienas devu uzņemšana 1250 vidēji mg 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) mcg × h/ml.

Lapatiniba biopieejamība ir atkarīgi no ēdienreizēm. Sistēmiskas iedarbības lapatiniba pieaugumu nodarbinātības narkotiku vienlaikus ar pārtiku. AUC palielinās 3 un 4 reizes, Cmax aptuveni 2.5 un 3 reizes augstāka uztura ar zemu vai augstu tauku, attiecīgi.

Lapatinib ir augstas pakāpes saistīšana (vairāk nekā 99%) albuminom un skābo alfa1-plazmas glycoproteins.

Lapatinib ir pakļauts intensīvu metabolisms, galvenokārt CYP3A4 un CYP3A5, mazākā mērā ar dažādās oksidēšanās metabolītu veidošanos un CYP2C19 CYP2C8.

In vitro lapatinib klīniski būtiskus koncentrācija nomāc CYP2C8 CYP3Ai. Lapatinib nomāc nedaudz pēc mikrosomaiona aknu fermentu: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6.

T1/2 palielina, ja ņemot vienreizējās devas dozozawisimo. Līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts pēc 6-7 dienai ieejas, T1/2 līdzsvarā ir 24 nē.

Lielākoties parādīta zarnu – vidējais 27% neizmainītā veidā, mazāk 2% devas tiek parādīts nieres nemodificētā veidā un metabolītu veidā.

Tas ir maz ticams, ka nieru funkciju ietekme uz farmakokinetiku lapatiniba.

Studējis mērenu Farmakokinētika lapatiniba (7-9 punkti uz Child-Pugh klasifikācijas, n = 8) un smags (>9 punkti uz Child-Pugh klasifikācijas, n = 4) aknu darbības traucējumi. AUC lapatiniba pēc vienreizējas devas 100 mg palielinās par 56% un 85% attiecīgi.

Liecība

Kopīgas un/vai metastātisku ļaundabīga audzēja no krūts dziedzera ar cilvēka tissular kallikrein ErbB2 +(HER2 +)-receptoriem, ko veido vienlaicīga terapiju ar kapecitabinom, pacienti, iepriekš ārstēti ar terapija, iesaistot Trastuzumab.

Dozēšanas režīms

Lapatinib tiek izmantots kombinācijā ar kapecitabinom.

Lapatiniba Rekomeduemaja deva ir 1250 mg 1 laiks /, katru dienu. Lapatinib pārņemt 1 stundas pirms vai pēc 1 h pēc ēšanas.

Trūkst devas, lapatiniba, nedrīkst, ti. veikt neatbildētos deva, samazināt intervālu starp ēdienreizēm, nevajadzētu.

Tajā pašā laikā saskaņā ar īpašo režīmu piemēro Kapecitabīns,.

Lapatinibom ārstēšana jāpārtrauc, ja kreisā kambara izsviedes frakciju samazinājumu pazīmju parādīšanos 3 grādu vai vairāk (par nevēlamiem notikumiem Nacionālā Vēža institūta klasifikāciju), vai, ja turpmāk pieņemama norma. Lapatinibom ārstēšana var atsākt ne agrāk kā 2 nedēļu, zemākas devas (1000 mg /) un tikai tad, ja kreisā kambara izsviedes frakciju līmenis ir pieņemams normas robežās.

Lapatinibom ārstēšana jāpārtrauc gadījumā gadījumu plaušu simptomu, ierosinot attīstības procesu intersticiālas plaušu/pnevmonita 3 grādu vai vairāk (par nevēlamiem notikumiem Nacionālā Vēža institūta klasifikāciju).

Lēmumu izbeigt lietošanu vai mainīt lapatiniba devu var pieņemt, Ja jaunattīstības toksiskās iedarbības līmenis atbilst 2 klasifikācijas pakāpi vai vairāk nevēlamo notikumu Nacionālā Vēža institūta. Kaut arī samazina toksiskā iedarbība un samazinājās līdz 1 grādu un mazāk attieksme var atsākt devā 1250 mg/šajā gadījumā atkārtošanās toksiskās iedarbības lapatiniba devas būtu jāsamazina tā, lai 1000 mg /

Blakusefekts

Monoterapiju lapatinibom

No gremošanas sistēmas: Bieži – anoreksija, caureja (kas var novest pie dehidratācija), nelabums, vemšana; dažreiz – giperʙiliruʙinemija, palielināts ALT, IS, Sārmainās fosfatāzes.

Sirds-asinsvadu sistēma: bieži – samazina kreisā kambara izsviedes frakcija (90% – simptomātiska). Drīkst būt spontāni 60% pacientiem pēc narkotiku. Simptomātiska kreisā kambara izsviedes frakciju samazinājums novērots 0.1% pacienti (aizdusa, sirdskaite, sirdsklauves).

Elpošanas sistēmas: dažreiz – Intersticiāls pneimonīts/plaušu.

Dermatoloģiskas reakcijas: Bieži – izsitumi (ieskaitot pinnes).

No organisma kopumā: Bieži – vājums.

Kombinācijā ar kapecitabinom Lapatinib

No gremošanas sistēmas: Bieži – dispepsija.

Dermatoloģiskas reakcijas: Bieži – xerosis.

Novērota ar vienādu frekvenču grupai lapatinib + Kapecitabīns un iesaistot Kapecitabīns

No gremošanas sistēmas: Bieži – stomatīts, aizcietējums, sāpes vēdera apvidū, giperʙiliruʙinemija.

Dermatoloģiskas reakcijas: Bieži – Palmar plantāra èritrodizesteziâ.

No organisma kopumā: Bieži – mukozit.

Par daļu no muskuļu un skeleta sistēmas: Bieži – sāpes muguras un ekstremitāšu.

CNS: Bieži – bezmiegs; bieži – galvassāpes.

Kontrindikācijas

Grūtniecība, laktācija (barošana ar krūti), paaugstināta jutība pret lapatinibu.

Brīdinājumi

Lapatinibom ārstēšana jāveic tikai speciālista uzraudzībā, ar pieredzi ķīmijterapijas.

Piesardzība būtu veiktas, kad nosacījumi, tas var novest pie kreisā kambara mazspēja, cilvēka aknu mērena vai smagas pakāpes (7 vai vairāk punktus skalā bērnu Pugh).

Vajadzētu ņemt vērā informāciju par drošību, iesaistot Kapecitabīns apvienot programmas ar lapatinibom un esošo kontrindikācijas.

Pirms ārstēšanas, lai novērtētu kreisā kambara izsviedes frakcija. Ārstēšanas laikā jāuzrauga kreisā kambara izsviedes frakciju līmenī, lai novērstu indikators zem pieņemamās vērtības samazināšanos. Lapatinibom ārstēšana jāpārtrauc izsviedes frakcijas samazināšanas gadījumā 3 grādu vai vairāk, vai, ja turpmāk pieņemama norma. Lapatinibom ārstēšana var atsākt ne agrāk kā 2 nedēļu, zemākas devas (1000 mg / un tikai tad, ja kreisā kambara izsviedes frakciju līmenis ir pieņemams normas robežās). Kreisā kambara izsviedes frakciju laikā vienmērīga samazināšanās 9 ārstēšanas nedēļām, parasti, ierobežo terapijas ilgums.

Apstrādes laikā pacientiem jāpārrauga, lai konstatētu plaušu simptomu, pierādījumi par attīstību intersticiālas plaušu procesu/pnevmonita.

Pie pirmā pazīme caureja tikšanās protivodiarejnyh narkotikas. Ar smaga caureja var pieprasīt tikšanos elektrolīti un šķidrumu, lai novērstu dehidratāciju (PO / jo), apturēšanu, lapatiniba vai tā anulēšanas saņemšanu.

Pirms ārstēšanas, pēc tam katru mēnesi, vai nu uz klīniskās pazīmes būtu jāuzrauga aknas (Aktivitāte transamināžu, Sārmainās fosfatāzes, bilirubīna). Nopietni pārkāpjot aknu ārstēšanu ir jāpārtrauc lapatinibom, atkārtotu ievadīšanu neieņem. Tur ir Hepatotoxicity lietās iecelšana tirozīna kinase inhibitori inhibitori. Pacientiem ar traucētu aknu nav pietiekamu datu, lai radītu konkrētus ieteikumus par labošanas režīmā.

Pacientiem ar cilvēka nieres nav nepieciešama labošanas režīmā.

Zāles bērniem nav piemērošanas pieredze

Nav atšķirību iedarbību, pārnesamību un drošības lapatiniba atkarībā no vecuma (Gados vecāki pacienti).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un pārvaldības mehānismus

Lapatiniba darbības mehānismu liecina trūkums ietekmē spēju koncentrēties. Tomēr, ir jāņem vērā vispārējā klīniskā stāvokļa pacientu un nevēlamiem notikumiem, izvērtējot iespējamās attīstības vadīšanas iemaņas un darbs ar mašīnu, prasa ātru reakciju.

Zāļu mijiedarbība

Inhibitorus vai inducers CYP3A var ietekmēt farmakokinetiku lapatiniba. Lietojot lapatiniba un zināma CYP3A inhibitori (piemēram,, ketokonazols, itrakonazols, greipfrūtu sula) Jābūt piesardzīgam un rūpīgi uzraudzīt iespējamo nevēlamo reakciju un pacientu klīnisko stāvokli. Ja nepieciešams vienlaicīgu tikšanos pacientam būtu spēcīga inhibitors CYP3A4 samazināts devas lapatiniba, lai 500 mg /, aprēķināts, lai, pielāgot, lai lapatiniba AUC, atbilstošu izmantošanu bez inhibitoriem lapatiniba. Bet, Šobrīd nav klīnisko datu izmantošanu lapatiniba ar šādiem pacientiem devas korekcija, saņem spēcīgu CYP3A4 inhibitoru. Pēc anulēšanas spēcīgu inhibitors, tikai pēc tam, kad gadsimtos no ķermeņa, Pēc aptuveni 1 nedēļā vēlreiz vajadzētu palielināt devu, lai ieteicams lapatiniba.

Lietojot lapatiniba un zināma CYP3A4 inducers (piemēram,, rifampicīnu, Karbamazepīns, fenitoīns) un ir jābūt piesardzīgam un rūpīgi uzraudzīt iespējamo nevēlamo reakciju un pacientu klīnisko stāvokli.

Ja jums nepieciešams vienlaicīgu tikšanos spēcīgu CYP3A4 induktors lapatiniba deva būtu jāizvēlas pacients pamatā pārnesamība, pakāpeniski palielinot to ar 1250 mg/ml 4500 mg devā tiek aprēķināts kā, pielāgot, lai lapatiniba AUC, atbilstošu izmantošanu bez inductors lapatiniba. Tomēr pašlaik nav klīnisko datu izmantošanu lapatiniba pacientu, saņem spēcīgu CYP3A4 induktors. Pēc spēcīgas spole Atcelšana, tikai pēc aptuveni 2 nedēļu atkal būtu samazinātas devas lapatiniba ieteicams.

Lapatinib nomāc in vitro CYP3A4 un CYP2C8 klīniski būtiskus koncentrācijās. Ir nepieciešama piesardzība vienlaikus ieceļ lapatiniba un narkotikas ar terapeitisko šaurā diapazonā, ir šo enzīmu substrātu. Lapatinib ir transporta olbaltumvielas glikoproteīnu P substrātu un BCRP. Inhibitori un olbaltumvielu datu tipu var mainīt darbības un/vai sadales lapatiniba.

Nav izslēgts, ka lapatinib var ietekmēt farmakokinetiku glikoproteīnu substrātus (P) (piemēram,, digoksina), BCRP (piemēram,, topotekana) un OATR1V1 (piemēram,, rosuvastatīna).