Zoledrono rūgšties

Kai ATH:
M05BA08

Charakteristika.

Balti kristaliniai milteliai. Labai gerai tirpsta 0, 1N NaOH tirpale, prastai tirpsta vandenyje (pH vertė 0,7% zoledronovoj rūgšties, vanduo apie 2,0) ir 0, 1N HCl, praktiškai netirpus organiniuose tirpikliuose,.

Farmakologinis.
Ingibirutee kaulų rezorbcija.

Taikymas.

По данным Gydytojai stalas nuoroda (2003), Zoledrono rūgštis vartojama toliau nurodytoms indikacijoms: hiperkalcemija piktybinių; mnozhestvennaya mieloma; patvirtintos solidaus naviko metastazės kauluose (be standartinio priešnavikinio gydymo).

Kontraindikacijos.

Padidėjęs jautrumas (kliniškai reikšmingas), įsk. kitiems bisfosfonatams.

Apribojimai taikomi.

Inkstų nepakankamumas

Pacientai, kurių serume kreatinino kiekis buvo pašalintas iš klinikinių GKZ tyrimų. >4,5 mg / dL (>400 mmol / l). Pacientai, kurių serumo kreatinino vertės, buvo pašalinti iš klinikinių kaulų metastazių tyrimų. >3,0 mg / dL (>265 mmol / l). Pacientai, sergantys kaulų metastazės nerekomenduojama vartoti esant sunkiam inkstų nepakankamumui.

Nėra jokių klinikinių ir farmakokinetinių duomenų, pagrindžiančių dozavimo režimą arba saugaus zoledrono rūgšties vartojimo taktikos pasirinkimą esant sunkiam inkstų nepakankamumui.. Į GKZ pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu, galima vartoti tik tuo atveju, jei laukiama gydymo nauda yra didesnė už inkstų nepakankamumo išsivystymo riziką., apsvarsčius kitus galimus gydymo būdus. Pacientams, sergantiems hiperkalcemija ir pradiniu lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino serume <400 mmol/l arba <4,5 mg / dL) dozės koreguoti nereikia. Jei pacientams, sergantiems GKZ, atsiranda inkstų funkcijos pablogėjimo požymių, būtina atlikti atitinkamą tyrimą, kad būtų nuspręsta, ar galima tolesnio gydymo nauda yra didesnė už galimą riziką.. Pacientai,, gydomas dėl metastazių kauluose, jei atsiranda inkstų funkcijos pablogėjimo požymių, gydymą reikia sustabdyti, kol inkstų funkcija bus atkurta iki pradinio lygio.

Kepenų nepakankamumas

Patirtis apie zoledrono rūgšties vartojimą gydant GKZ pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, yra ribota., ir gauti duomenys neleidžia tokiems pacientams rekomenduoti konkretaus dozavimo režimo ar saugaus vartojimo taktikos.

Vartoti nuo astmos

Pacientams, sergantiems aspirinui jautria astma, vartojant kitus bisfosfonatus, pastebėta bronchų obstrukcijos atvejų.. Nepaisant to, kad trūksta duomenų apie tokias apraiškas gydymo zoledrono rūgštimi metu, Pacientams, sergantiems aspirinui jautria astma, vaistą reikia skirti atsargiai..

Nėštumas ir žindymo laikotarpis.

Nėštumo metu. Vartojant nėščioms moterims, gali būti žalingas poveikis vaisiui. Atliekant tyrimus su gyvūnais, s.c. dozės nėščioms žiurkėms, 2,4–4,8 karto didesnė nei sisteminė ekspozicija žmonėms, kai vartojama į veną 4 mg (palyginimas pagal AUC) paskatino- ir nuostoliai po implantacijos, sumažėjęs vaisiaus išgyvenamumas, skeleto apsigimimai, vidaus organai ir išoriniai apsigimimai. Tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Jeigu gydymo metu pastojo, pacientą reikia informuoti apie galimą neigiamą poveikį vaisiui; Vaisingo amžiaus moterims patariama apsisaugoti nuo nėštumo.

Nežinomas, Ar zoledrono rūgštis patenka į motinos pieną žmonėms?. Kadangi daugelis vaistų patenka į motinos pieną, o zoledrono rūgštis ilgą laiką nusėda kauliniame audinyje, nerekomenduojama vartoti maitinančioms moterims. Gydymo metu turi sustabdyti krūtimi.

Šalutiniai poveikiai.

Hiperkalcemija sergant piktybiniais navikais

Šalutinis zoledrono rūgšties poveikis paprastai yra nedidelis, trumpalaikis ir panašus į šalutinį poveikį, pastebėta vartojant kitus bisfosfonatus. Įvedimas į veną dažniausiai lydimas karščiavimo. Kartais pacientams išsivysto į gripą panašus sindromas, apimantis karščiavimą, drebulys, kaulų skausmas ir (arba) artralgija, Raumenų skausmas. Reakcijos iš virškinimo trakto, pavyzdžiui, pykinimo ir vėmimo,, pažymėjo po i.v. administracija. Vietinės reakcijos injekcijos vietoje, pvz., paraudimas ir patinimas, stebimas retai. Daugeliu atvejų reikalingas nespecifinis gydymas, ir simptomai išnyksta per 24–48 valandas. Buvo pranešta apie retus bėrimo atvejus, niežulys ar skausmas krūtinėje pavartojus zoledrono rūgšties. Tas pats, kaip ir kiti bisfosfonatai, Buvo pranešta apie konjunktyvito ir hipomagnezemijos atvejus.

Dviejų klinikinių GKZ tyrimų metu buvo pastebėti šie pacientų laboratorinių parametrų nukrypimai:, kurie vartojo zoledrono rūgšties dozę 4 mg: kreatinino koncentracijos serume padidėjimas daugiau nei 3 kartų 2,3% pacientai; hipokalcemija (<7 mg / dL) į 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg/dl in 51,4% ir <1 mg/dl – in 1,4%.

Žemiau pateikiami šalutiniai poveikiai, registruotas ≥10% dažniu tarp 86 pacientų dviejuose kontroliuojamuose daugiacentriuose GKZ tyrimuose, kurie vartojo zoledrono rūgšties dozę 4 mg. Bendras šalutinio poveikio dažnis šiems pacientams buvo 94,2%.

Nuo nervų sistemos ir jutimo organų: nemiga (15,1%), žadintuvas (14,0%), sužadinimas (12,8%), painiava (12,8%).

Širdies ir kraujagyslių sistemos ir kraujo: anemija (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Nuo kvėpavimo sistemos: dusulys (22,1%), kosulys (11,6%).

Nuo virškinamojo trakto: pykinimas (29,1%), vidurių užkietėjimas (26,7%), viduriavimas (17,4%), pilvo skausmas (16,3%), vėmimas (14,0%), anoreksija (9,3%).

Medžiagų apykaita: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Su Urogenitalinę sistemą: šlapimo takų infekcija (14,0%).

Dėl kaulų ir raumenų sistemos dalis: kaulų skausmas (11,6%).

Kitas: karščiavimas (44,2%), naviko progresavimas (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Daugybinė mieloma ir kaulų metastazės iš solidinių navikų

Keturių kontroliuojamų daugiacentrių tyrimų metu 1099 pacientų, kuriems buvo metastazių kauluose, bendras nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo 98%, toliau nurodytas šalutinis poveikis, kurio dažnis buvo ≥10 % (Procentas placebo grupėje nurodytas skliausteliuose – 445 pacientai):

Nuo nervų sistemos ir jutimo organų: galvos skausmas - 18% (10%), svaigulys (išskyrus galvos svaigimą) - 14% (11%), nemiga - 14% (15%), parestezija - 12% (6%), depresija- 12% (9%), hipestezija - 10% (8%), Nerimas yra 9% (8%).

Širdies ir kraujagyslių sistemos ir kraujo (kraujodaros, hemostazė): anemija - 29% (26%), neutropenija - 11% (8%).

Nuo kvėpavimo sistemos: dusulys - 24% (20%), kosulys - 19% (13%), viršutinių kvėpavimo takų infekcija - 8% (6%).

Nuo virškinamojo trakto: pykinimas- 43% (35%), vėmimas yra 30% (25%), vidurių užkietėjimas yra a 28% (35%), viduriavimas - 22% (17%), pilvo skausmas- 12% (10%), apetito praradimas - 11% (9%), Anoreksija- 20% (22%).

Dėl kaulų ir raumenų sistemos dalis: kaulų skausmas - 53% (60%), mialgia- 21% (15%), artralgija - 18% (13%), nugaros skausmas- 10% (6%).

Dėl odos: alopecija - 11% (7%), dermatitas - 10% (8%).

Kitas: nuovargis - 36% (28%), sutuoktinis 30% (18%), silpnumas - 21% (23%), apatinių galūnių patinimas - 19% (17%), šaltkrėtis - 10% (5%), piktybinių navikų progresavimas 15 proc. (16%), svorio netekimas - 13% (13%), dehidratacija - 12% (12%), šlapimo takų infekcija - 11% (9%).

Keturiuose kontroliuojamuose daugiacentriuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, turintys metastazių kauluose, kurie vartojo zoledrono rūgšties dozę 4 mg, pažymima toliau nurodyta laboratorinių parametrų nukrypimai (Skliausteliuose nurodoma procentais placebu):

kreatinino koncentracijos serume padidėjimas daugiau nei 3 kartų 1,3% (0,8%) ir daugiau nei viduje 4 kartų 0,4% (0%) pacientai; hipokalcemija <7 mg/dl in 0,7% (0%) ir <6 mg/dl in 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg/dl in 9,2% (3,1%) ir <1 mg/dl – in 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 mekv/l – m 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 mekv/l – m 0,2% (0%) pacientai.

Nefrotoksinis

Metastazių kauluose tyrimo metu pablogėjusi inkstų funkcija buvo apibrėžta kaip kreatinino koncentracijos serume padidėjimas iki 0,5 mg/dl pacientams, kurių kreatinino kiekis iš pradžių buvo normalus (<1,4 mg / dL) ir ant ir 1,0 mg/dL pacientams, kurių iš pradžių vertės yra padidėjusios (≥1,4 mg/dl).

Šių tyrimų metu pacientų inkstų funkcijos pablogėjimo dažnis, gydoma zoledrono rūgštimi 4 mg 15 minučių trukmės infuzijos buvo daugybinei mielomai ir krūties vėžiui gydyti 8,8% (pacientų, kurių kreatinino kiekis iš pradžių buvo normalus ir padidėjęs – atitinkamai 9,3% ir 3,8%); kietiems navikams - 10,9% (11% ir 9,1% atitinkamai); nuo prostatos vėžio - 15,2% (12,2% ir 40% atitinkamai).

Bendradarbiavimas.

Tyrimai in vitro rasti, kad prisijungimas prie plazmos baltymų yra 56% ir neturi slopinamojo poveikio mikrosominiams CYP450 fermentams. Tyrimai gyventi rodo, kad zoledrono rūgštis nėra metabolizuojama ir nepakitusi iš organizmo išsiskiria su šlapimu. Vaistų sąveikos tyrimai gyventi neatliekamas.

Aminoglikozidai ilgą laiką gali papildomai sustiprinti hipokalceminį bisfosfonatų poveikį., todėl kartu vartojant rekomenduojama būti atsargiems (Klinikinių zoledrono rūgšties tyrimų metu tokių reiškinių nepastebėta.).

Atsargiai vartoti kartu su kilpiniais diuretikais (padidėja hipokalcemijos rizika), kitų galimai nefrotoksinių vaistų.

Pacientams, sergantiems daugybine mieloma, kartu vartojant talidomidą, gali padidėti inkstų funkcijos sutrikimo rizika..

Yra įrodymų, kad farmacinis nesuderinamumas su kalcio turinčiais tirpalais (Varpininkas).

Perdozavimas.

Nebuvo pranešta apie ūmaus zoledrono rūgšties perdozavimo atvejus.. Du pacientai gavo dozę 32 mg 5 minučių trukmės infuzija; jokių klinikinių ar laboratorinių toksinio poveikio apraiškų nepastebėta.

Simptomai: kliniškai reikšminga hipokalcemija, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Gydymas: simptominis - kalcio gliukonato įvedimas į veną, natrio/kalio fosfatas, Magnio sulfatas.

Dozavimo ir administravimas.

Hiperkalcemija sergant piktybiniais navikais: zoledrono rūgšties vartojimo tikslingumas turi būti nustatytas atsižvelgiant tiek į ligos sunkumą, ir GKZ apraiškos. Minkštų gydymui, esant besimptomėms hiperkalcemijos formoms, gali pakakti tik sustiprintos hidratacijos skiriant druskos tirpalus. (su kilpiniais diuretikais arba be jų). Didžiausia rekomenduojama GKZ dozė (KSK ≥12,0 mg/dl arba 3,0 mmol / l) yra 4 mg, kaip vienkartinė infuzija į veną mažiausiai, kaip 15 m,. Galimas kartotinis dozavimas, jei kalcio kiekis nesunormalėja arba pablogėja po aiškaus klinikinio poveikio. Intervalas prieš pakartotinį vartojimą turi būti bent trumpesnis 7 d, kurios būtinos visam pradinės dozės klinikiniam poveikiui pasiekti.

Viso gydymo kurso metu būtina užtikrinti tinkamą hidrataciją. (druskos tirpalai), tačiau reikia vengti per didelės hidratacijos, ypač pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu. Diurezę rekomenduojama palaikyti maždaug 2 l/d. per visą gydymo laikotarpį. Diuretikus galima vartoti tik koregavus hipovolemiją.

Daugybinė mieloma ir kaulų metastazės iš solidinių navikų: Rekomenduojama dozė - 4 mg kaip intraveninė infuzija per 15 min kas 3-4 savaites, Klinikinių tyrimų metu gydymo trukmė buvo 12 mėnesių nuo daugybinės mielomos ir krūties vėžio, 15 mėnesių nuo prostatos vėžio ir 9 mėnesių dėl kitų solidinių navikų. Pacientai taip pat turi gauti geriamųjų kalcio papildų 500 mg per parą ir multivitaminų, kurių sudėtyje yra vitamino D 400 TV / dieną.

Atsargumo priemonės.

Dėl galimo kliniškai reikšmingo inkstų funkcijos pablogėjimo iki inkstų nepakankamumo, vienkartinė dozė neturi viršyti 4 mg, o infuzijos trukmė turi būti mažiausiai 15 m,.

Bifosfonatы, įsk. zoledrono rūgštis, gali turėti nefrotoksinį poveikį, pasireiškiantis inkstų funkcijos pablogėjimu ir, galbūt, inkstų nepakankamumas. Klinikinių tyrimų metu inkstų funkcijos sutrikimo rizika (apibrėžiamas kaip kreatinino koncentracijos serume padidėjimas) pacientų buvo žymiai didesnis, gavo infuziją 5 min, palyginti su pacientais, kuriems buvo skirta ta pati dozė 15 m,. Be, inkstų funkcijos pablogėjimo ir inkstų nepakankamumo rizika pacientų grupėje buvo žymiai didesnė, dozuojamas 8 mg, net jei infuzijos trukmė buvo 15 m,. Nors vartojant dozę, rizikos lygis mažėja 4 mg, 15 m,, išlieka galimas inkstų funkcijos pablogėjimas. Tokių sutrikimų rizikos veiksniai yra iš pradžių padidėjęs kreatinino kiekis serume ir pakartotiniai gydymo bisfosfonatais ciklai..

Pacientai,, vartojant zoledrono rūgštį, prieš kiekvieną injekciją būtina nustatyti kreatinino kiekį serume. Jei pablogėja inkstų funkcija pacientams, kuriems yra metastazių kauluose, kitos dozės vartojimą reikia nutraukti.. Nustačius GKZ sergančių pacientų inkstų funkcijos pablogėjimo požymių, būtina atidžiai įvertinti, ar galima zoledrono rūgšties nauda yra didesnė už galimą riziką..

Pradėjus gydymą, būtina atidžiai stebėti kalcio koncentraciją., fosforo, magnio ir kreatinino kiekis kraujo serume, hematokritas ir hemoglobinas. Hipokalcemijos vystymasis, hipofosfatemijai ar hipomagnezemijai reikalingas trumpalaikis korekcinis gydymas. Kreatinino koncentracija serume turi būti nustatyta prieš kiekvieną dozę..

Pacientai, sergantys GKZ, prieš pradedant gydymą turi gauti pakankamai rehidratacijos.. Kilpinius diuretikus kartu su zoledrono rūgštimi reikia vartoti atsargiai. (gali išsivystyti hipokalcemija) ir tik pasiekus pakankamą hidrataciją.

Bendradarbiavimas